局部治疗在中国肝细胞癌肝移植中的应用分析

赵扬，郭源，关鸽，王新，孙延东，辛洋，王建红，陈德喜，臧运金

（1. 青岛大学附属医院器官移植中心，器官移植研究所，山东 青岛 266003；2. 首都医科大学佑安医院，北京肝病研究所，北京 100069）

肝癌是我国发病率和病死率最高的恶性肿瘤之一，其主要的根治性治疗手段是肝癌切除术和肝移植术。多数肝癌发现时合并肝硬化，因而肝移植是肝细胞癌最有效的治疗方式之一［1］。然而，由于可用器官的数量缺乏，部分肝癌患者在等待过程中出现肿瘤进展、转移，退出等待名单［2］。

肝移植等待期间行射频消融术、介入栓塞术等局部治疗可以显著降低退出率，目前已成为常用的肝移植术前桥接治疗手段［3-4］。除此之外，部分超米兰标准的肝移植患者在接受局部治疗后，原发灶缩小，符合米兰标准，移植术后复发率显著降低［5］。目前移植术前局部治疗已在国内外广泛应用，本研究通过分析总结中国肝移植注册中心（China Liver Transplant Registry，CLTR）肝癌肝移植的资料和结果，探讨术前局部治疗在肝癌肝移植治疗中的临床应用价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象：纳入标准，① 自中CLTR成立至2016年10月31日，在注册系统中登记的肝癌肝移植受者；② 病理证实为肝细胞癌；③ 移植术后病理提示肿瘤符合米兰标准，或肿瘤超出米兰标准，但术前接受过局部治疗。排除标准：① 两个或两个以上器官的联合移植受者；② 儿童肝移植；③ 胆管癌、转移癌等其他来源的肝恶性肿瘤；④ 辅助肝移植及自体肝移植；⑤ 肿瘤分期、分级、是否符合米兰标准等临床信息缺失者；⑥ 无随访资料者。

1.2 伦理学：本研究符合医学伦理学标准，得到医院伦理委员会审批（审批号：20180612）。

1.3 统计方法：采用Kaplan-Meier法计算移植术后累积生存率，Log Rank检验比较组间生存差异。采用SASS 9.4软件进行统计学分析，P＜0.05为差异有统计学意义。统计分析由CLTR统计人员完成。

2 结 果

根据手术病理结果，符合米兰标准者（米兰标准组）563例，超米兰标准者834例，米兰标准无法判断或相关信息缺失者246例。超米兰标准的患者中，既往接受过局部治疗者（局部治疗组）234例。患者基本资料见表1。

表1 患者基本信息

米兰标准组患者1、3、5年整体生存率分别为88.66%、76.29%和67.02 %，局部治疗组患者1、3、5年整体生存率分别为78.33%、40.77%和29.12%（P＜0.001，图1）。两组间性别组成、供体年龄、受体年龄、移植物类型、肝炎史均无明显差异。米兰标准组患者的AJCCⅠ-Ⅱ期肿瘤占84.24%，而局部治疗组患者AJCCⅠ-Ⅱ期肿瘤占39.83%（P＜0.001），米兰标准组的患者肿瘤的分化程度也显著高于局部治疗组（P＝0.031），米兰标准组中多发肿瘤占23.27%，而局部治疗组中，多发肿瘤占68.81%（P＜0.001，表2）。局部治疗组中，术后病理AJCCⅠ-Ⅱ期肿瘤患者1年和3年生存率分别为85.14%和60.95%，与符合米兰标准的患者整体生存差异无统计学意义（P＝0.12， 图2），但AJCC Ⅲ期以上的患者整体生存期低于符合米兰标准的患者（P＜0.001， 图3）。

图1 米兰标准组与局部治疗组术后生存期的比较

表2 米兰标准组与局部治疗组临床特征的比较

超米兰标准的患者中，局部治疗史者234例，其中肝肿瘤射频消融术（radio frequency ablation， RFA）86例，经导管肝动脉栓塞化疗术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）110例，多种局部疗法联合37例，其他疗法1例。接受移植术前RFA的患者的1年和3年生存率为83.77%和65.59%，接受TACE治疗的患者的1年、3年生存率分别为77.71%和28.02%，接受多种局部治疗的1年和3年生存率为72.08%和57.67%。 3种治疗方案的整体生存无显著差异（P＝0.352，图4）。

图2 米兰标准组与局部治疗组中AJCC Ⅰ-Ⅱ期术后生存期的比较

图3 米兰标准组与局部治疗组中AJCC Ⅲ期以上术后生存期比较

图4 移植前接受RFA、TACE和联合疗法患者整体生存期比较

3 讨 论

肝移植是肝细胞癌的重要治疗方式，然而由于可用器官缺乏，许多符合移植条件的患者在术前等待期间出现肿瘤进展、转移，最终丧失手术机会［4］。术前等待时间过长还可影响患者移植术后生存期，Xing等［6］通过分析美国器官资源共享网络肝移植数据发现，对于术前等待超过6个月的肝癌患者，其术后整体生存期显著低于等待时间低于6个月的患者，而术前接受局部治疗的患者生存期显著高于未接受局部治疗的患者。截至2014年，美国肝癌肝移植患者中约有58.54%的患者术前接受过局部治疗，且该比例仍有上升趋势。

除了作为移植术前桥接治疗方案之外，局部治疗还可用于肝癌的降级治疗。米兰标准是指单个肿瘤直径不超过5 cm或较多发的肿瘤少于3个并且最大直径不超过3 cm，没有大血管侵犯现象，也没有淋巴结或肝外转移的现象，既往研究发现符合米兰标准的患者移植术后4年生存率可达75%，显著高于超米兰标准的患者［7］。米兰标准已常规被用于肝移植受者的筛选，然而部分超米兰标准的患者在接受局部治疗后，原发肿瘤缩小，降级至米兰标准以内，Yao等［5］发现，局部治疗后肿瘤降级的患者，其5年整体生存率可达77.8%。然而，对于局部治疗后仍超过米兰标准且接受肝移植的患者，目前罕有报道。本研究发现，虽然局部治疗后超米兰标准的患者整体移植后生存低于符合米兰标准的患者，但对于局部治疗后肿瘤分期超米兰标准，低于AJCC 分期Ⅱ级的肝癌患者（孤立肿瘤伴血管转移或多发结节且直径不大于5 cm，无淋巴结及远处转移），移植术后的整体生存与米兰标准组无显著差异。因而该部分患者仍可作为肝移植术的良好受者。

肝细胞癌局部治疗包括RFA、介入栓塞术、放射性粒子植入术和立体定向放射治疗等，目前肝肿瘤RFA和TACE是最常用的移植术前局部治疗方式，本研究中，CLTR数据提示我国移植术前局部治疗中肝肿瘤RFA及TACE分别占36.5%和47.0%， 混合疗法占15.82%，3种常用方案之间患者移植术后生存无显著差异。国外多项临床研究已报道了立体定向放射治疗、微波消融等局部治疗方案用于移植前桥接治疗和降级治疗，取得了良好的疗效［8］，而国内尚无其他局部治疗方案的报道。

我们的研究也存在一定的不足，由于部分接受局部治疗的患者无法查询到具体的肿瘤诊断时的肿瘤分期分级，因而未能评价局部治疗对超米兰标准肿瘤的降级效果，也无法评价局部治疗在避免移植前患者因肿瘤进展而退出移植等待队列的作用。

综上所述，局部治疗已广泛应用于肝癌肝移植术前桥接及降级治疗。局部治疗后超米兰标准但小于AJCCⅡ期的患者，其移植术后生存期与符合米兰标准的患者无明显差异，局部治疗后仍超过Ⅲ期的患者，其术后生存期显著降低，我国最常用的局部治疗为肝肿瘤RFA、TACE以及联合疗法，3种治疗方案在患者预后方面无显著差异。

志谢：感谢中国肝移植注册中心董思依、陈俊丽女士在本研究数据统计分析中的帮助。