复发鼻咽癌再程放射治疗的研究进展

张 攀 张 迪 综述 戴晓波 审校

鼻咽癌(Nasopharyngeal carcinoma，NPC)是我国常见的恶性肿瘤，在南方相对高发。2015年有关数据统计，鼻咽癌每年发病率为60.6/10万，死亡率为34.1/10万，2015年新发病例60 600例，死亡病例34 100例[1]。WHO分型2005年版将NPC分为3类：角化型鳞状细胞癌、非角化癌和基底样鳞状细胞癌，约95%为非角化癌。放疗已成为初诊NPC最为重要的治疗手段，5年总生存率已接近80%，但初治后约20%～30%发生局部和(或)颈部淋巴结的复发或远处转移，且65%～85%的病例在3年内复发，其中无远处转移的约占50%[2]。因复发病例表现个体差异大、有效治疗依据缺乏、解剖结构特殊、先进方法欠缺等因素使鼻咽癌初治失败后再治疗成为一大难题。大量研究资料表明，挽救性治疗如手术、放疗、化疗、靶向治疗等可提高复发患者的生存率[3]。目前对于局部及区域复发鼻咽癌(Recurrent nasopharyngeal carcinoma，rNPC)，放疗仍为主要且有效的治疗手段，但关于再放疗方式选择尚缺乏强有力的循证医学证据。

1 鼻咽癌局部及区域复发

rNPC中单纯鼻咽复发最为常见，其次为鼻咽、颈淋巴结同时复发，单纯颈淋巴结复发较少见。局部复发部位以鼻咽腔、咽旁间隙、颈动脉鞘区、颅底及海绵窦多见，区域淋巴结复发中最常见的转移区域为Ⅱ区，其次是Ⅲ区、Ⅴ区和Ⅳ区[4-5]。对于仅颈淋巴结复发，多篇文献认为颈淋巴结清扫术预后优于再程放疗，不能手术者应争取放化疗及其他治疗[6]。复发因素中，区域淋巴结复发N分期是唯一因素，局部复发危险因素包括放疗剂量(<70 Gy)、疗程延长、未行化疗、颅底骨质破坏、副鼻窦受侵和颅神经损伤、EBV-DNA水平高等[7-9]。Ng等[10]认为常规放疗局部复发与T分期密切相关，而调强放疗不同分期局部复发率无统计学差异。

2 再次放射治疗

NPC除有明显的放疗禁忌症，都可行放疗。以下情况不适合放疗：一般情况极差；有严重难以缓解的并发症；多发性远处转移恶病质；同一部位多程放疗肿瘤未控、复发或再转移；需再放疗的部位已发生明显严重后遗症[11]。目前有关rNPC再程放疗方式主要包括体外放射治疗、立体定向放疗、近距离放疗、质子和重离子放疗等。

2.1 体外放射治疗

rNPC采用常规二维外照射虽仍有效，但其对周围正常组织和危及器官的损伤发生率较高，疗效不满意，放疗后早期及晚期副反应严重[12]。三维适形放疗(Three dimensional conformal radiation therapy，3D-CRT)是一种较先进的放疗技术，通过不同入射角度的多野(常为5～7野)照射，使照射靶区从三维方向上与肿瘤靶区形状一致，使靶区剂量分布较二维放疗合理，并相对减少邻近正常组织及危及器官的照射。Zheng等[13]使用3D-CRT治疗86例局部复发鼻咽癌，临床分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期分别占61%、31%、8%，GTV为CT或MRI成像上可见的肿块，CTV在GTV的基础上外放5～10 mm，CTV外放2.5 mm为PTV，如果GTV或CTV靠近危及器官，PTV外放的边界则相对减小以保证危及器官不超过允许的耐受剂量，2.0 Gy/次、每日1次、一周5次，平均剂量66.8 Gy(66～72 Gy)。中位随访时间为35个月(9～71个月)，3年及5年局部无复发率(LFF)为73%、71%，OS为58%、40%。随访中5年严重晚期不良反应≥3、4级发生率为100%、49%。邱素芳等[14]对140例确诊为rNPC患者采用3D-CRT治疗，中位复发时间为27.5个月，5年总生存率为29.1%，其中48例出现中、重度并发症。Li等[15]对3D-CRT治疗rNPC剂量增大的可行性和有效性行前瞻性研究，将病例随机分成70 Gy、74 Gy、78 Gy三组，观察三组急性并发症及晚期并发症无统计学差异，局部无复发存活率从70 Gy的31%明显提高至78 Gy的72%，但其总生存率无统计学差异。该研究的3年总生存率较其他3D-CRT治疗较高(22%～48%)，可能是由于该研究病例数较少(各组12人)。3D-CRT虽有较满意的疗效，但对周围正常组织的保护方面仍欠理想，放疗的不良反应及后遗症较严重。

调强放疗(Intensity-modulated radiation therapy，IMRT)具有独特的剂量学优势，既能提高肿瘤靶区的剂量又能减少鼻咽周围正常组织的照射剂量，从而大大提高治疗增益比，初治NPC已取得令人瞩目的疗效，在rNPC的治疗中较常规放疗及三维适形也有较明显的优越性。Han等[16]报道了239例初治均为常规放疗失败的rNPC病例，其中复发分期Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb、Ⅲ、Ⅳa和Ⅳb期分别为13、23、21、71、110，应用IMRT再治疗，GTV平均剂量达70.04 Gy。5年的OS、LFF和无病存活率为44.9%、85.8%、45.4%。死亡的120例中，主要原因包括局部再次复发、淋巴引流区复发、远处转移、放射性损伤及其他所占比分别为10.8%、0、18.3%、69.2%、1.7%，放疗不良反应较常见，但严重的不良反应相对较低(25%)。Kong等[17]报道77例IMRT治疗局部复发鼻咽癌，中位随访时间为25.7个月(3.0～75.7个月)，中位总生存期和无进展生存期分别为37.0个月和20.5个月，有34例(44.2%)死亡，大约35%的患者死于疾病进展，53%的患者死于治疗引起的严重的副作用。此外，由于复发肿瘤多为放射抗拒，常规的时间剂量模式可能不再适合，非常规分割放疗近年来也有多位学者进行研究探讨。Lee等[18]对比了超分割IMRT及常规分割IMRT的疗效及安全性，10位局部复发患者接受超分割(64.8 Gy/54 fr/5.5周)，另10位接受常规分割(60 Gy/30 fr/6周)，随访中LFF及OS无差别，但治疗相关的出血风险超分割较常规分割略少。尹丽等[19]对28名rNPC患者进行再程超分割IMRT，肿瘤局部剂量60～70 Gy，1.2 Gy/次，2次/天，间隔6 h以上，每周连续5天，治疗结束后3个月CR、PR率分别为89%、11%，3年OS、LFF、无进展生存期(progression-free survival，PFS)分别为80%、55%、55%，治疗近期不良反应中3例患者出现3级鼻咽腔溃疡坏死，远期并发症包括放射性脑病、听力下降、张口困难等，但仅1例患者出现3～4级严重晚期并发症。相关研究均存在病例较少、治疗欠规范、回顾性研究、随访时间较短、入组病人差异大等缺点，还需更进一步研究探讨。Tian等[20]将117名rNPC患者均行IMRT治疗，分为低剂量组59人(60 Gy/27次)和高剂量组58人(68 Gy/34次)，两组均一周放疗5次，随访两组生存情况，随访主要终点5年OS低剂量组高于高剂量组(44.2%vs. 30.3%；P=0.06)，且高剂量组较低剂量组黏膜坏死及大出血风险较小(50.8%vs. 28.8%；P=0.02)。如何选择照射剂量及剂量分割方式需要更多临床试验进行探索。对于rNPC，IMRT可获较理想的疗效，对于周围的正常组织较其他外照射能更好保护，但其治疗失败原因中仍以放射损伤最为常见。

2.2 立体定向放疗

立体定向放疗的精确技术能够使靶区接受高剂量放疗，周围正常组织剂量较低，所受影响较小，适合于肿瘤病灶较局限或病灶邻近重要正常组织。周宪等[21]回顾性分析了77例rNPC，按照治疗方式分为SBRT组(n=36)和3D-CRT组(n=41)。其中SBRT组采用深圳OUR公司生产的全身γ刀治疗，在断层CT上勾画出GTV，PTV在GTV外扩约1 cm，照射剂量以50%剂量线作为处方剂量3～4 Gy/次，PTV边缘剂量为20～25 Gy，GTV边缘剂量为40～50 Gy，连续放疗5天；3D-CRT组则是在CT重建图像上勾画GTV、CTV以及PTV，采用6 MVX射线常规放疗，剂量为64～68 Gy/27次/5.4周。比较两组近、远期疗效及晚期不良反应，其中SBRT组CR明显高于3D-CRT组(83.3%vs. 48.4%；P<0.05)，3年局部控制率及3年总生存率SBRT组也均明显高于3D-CRT组，而3D-CRT组患者晚期不良反应发生率明显高于SBRT组(58.5%vs. 25.1%)，其中张口困难和脑损伤发生率比较差异具有统计学意义。Wu等[22]随访56例使用分次立体定向治疗的rNPC病例，剂量为48 Gy/6次，中位随访时间为20.3个月(4.9～77.5个月)，CR为63%，近期及远期放疗后不良反应较外照射明显减轻，但远处转移是治疗失败的主要原因，该研究结果与Seo[23]类似。但相关研究存在病例较少、治疗欠规范、回顾性研究、随访时间较短、入组病人差异大等缺点，还需更进一步研究探讨。

2.3 近距离放疗

近距离放疗是指将封装好的放射源，通过施源器或输源导管直接植入患者肿瘤部位进行照射。Cheah等[24]回顾性分析33例进行近距离放疗的局部复发病例(21例近距离+外照射，12例仅行近距离放疗)，绝大部分病例分期为rT1-2(94%)或rN0(82%)，第一次复发分期为Ⅲ～Ⅳ期的仅为9%，其5年局部无复发生存率、无病生存率、总生存率分别为44.7%、38.8%、28.1%，有34.9%的患者发生晚期并发症。该研究与Law[25]研究结果均显示近距离放疗用于复发时肿瘤体积较小、分期较早的患者效果更佳，但其治疗rNPC，鼻咽黏膜坏死、颅底骨质坏死、颈椎坏死、寰椎脱位等发生率均较高，已逐渐被其他放疗技术取代。Yan等[26]报道39例在CT引导下植入125I治疗rNPC病例，复发临床分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期分别为9、8、12、10例，进行植入前通过三维治疗计划系统(TPS)计算最佳植入路径，勾画出GTV、PTV(GTV外扩1～1.5 cm)以及邻近器官，处方平均总剂量120 Gy(100～140 Gy)。每排针间距1 cm，粒子间距0.5～1.0 cm之间，与神经、血管、黏膜等距离1 cm。中位随访时间为30个月(5～68个月)，1年、2年、3年OS分别为84.6%、51.3%、30.7%，有25.6%的病例有至少一种Ⅲ级或以上的并发症，没有Ⅴ级严重并发症发生，而与该组对照的IMRT有14.3%死于严重的Ⅴ级并发症。该研究认为虽然125I近距离疗法与再程IMRT治疗两组OS无统计学差异，其仍是一种可行的、安全有效的治疗rNPC的方法且可显著减少因再次照射而引起的并发症从而改善病人的生活质量，但需要进行多中心、随机对照研究进一步验证。

2.4 质子和重离子放疗

质子和重离子放疗是国际公认的放疗尖端技术，质子和重离子同属于粒子线，粒子线具有可以按需要进行调节的深度和拓宽Bragg峰，可以在粒子射线射入时，在肿瘤靶区前部组织的剂量较低，靶区两侧剂量很低，而在靶区后部的剂量骤降为零，因此可通过调整能量和利用各种先进的扫描方式、放射治疗计划设计等，使治疗的剂量在最大程度上集中在临床上所需治疗靶区，并能更好的避开与肿瘤紧密相邻的重要器官和组织。Lin等[27]报道了用质子治疗的16例鼻咽癌常规放疗后残留和复发的病例(复发11例、残留5例)，再程放疗剂量为59.4～79.2 CGE。其2年局部无瘤生存率为50%，周围危及器官受量很低(0～22.0 Gy)，未出现任何神经中枢系统并发症。Liu等[28]报道7例局部复发(无淋巴结转移及远处转移)的NPC进行质子放疗和常规X线调强放疗计划的对比，两种放疗处方剂量GTV为66～70 CGE，1.8～2 CGE每次，PTV为62.7 CGE。两个计划GTV相同，PTV为GTV外扩3～10 mm，最后结果显示质子放疗和X线调强放疗计划有相似的剂量分布，均满足治疗需求，且质子放疗计划对危及器官照射剂量显著降低。质子放疗可能是对降低放疗后副反应和提高生活质量更好的选择，但需进一步进行该方面大样本研究。孔琳等[29]对14名rNPC再程行碳离子放疗与调强X线放疗47名患者进行比较，其3个月的CR(64.3%vs. 78.7%)差异无统计学意义(P>0.05)，且在6个月内均无局部肿瘤进展，但调强放疗组有2例死亡，其中1例死于鼻咽坏死大出血。碳离子放疗组治疗中的急性中重度黏膜炎的发生率为0，明显低于调强放疗组的31.9%(P<0.05)。调强放疗组治疗后6个月内黏膜坏死的发生率为29.8%，明显高于碳离子放疗组的0(P<0.05)；调强放疗组有2例伴症状的颞叶坏死，碳离子放疗组无颞叶坏死。Kong等[30]已设计关于碳离子放疗(CIRT)的最佳剂量、效力和安全性、不良反应的前瞻性临床试验。我国是世界上鼻咽癌发病率最高的国家，开展质子和重离子治疗，不仅可造福于病人，也可积累大量宝贵的临床经验，填补国际上质子和重离子治疗鼻咽癌的空白，相信未来能逐渐扩大应用。

3 预后因素分析

在复发鼻咽癌中，年龄、复发T分期、临床分期、肿瘤体积、复发间期等均为总生存期及局部无复发生存期等的重要影响因素，其中高的T分期、肿瘤体积大、严重副反应是重要的预后不良独立影响因素。Zhou[31]近年研究了132例rNPC认为程序死亡蛋白(PD-L1)高表达可能也是一个预后不良因素。Tian等[32]对进行再程IMRT治疗的rNPC预后影响因素进行分析，发现预后不良因素包括KPS评分≤70、年龄>50岁、远期并发症、rT3-4、同时伴有淋巴结转移、GTV-nx>30 cm3。Guan等[33]将69例无远处转移的rNPC，分为同步放化疗组(n=34)和仅行IMRT治疗组(n=35)，两组放疗剂量均为60 Gy/27次，同步放化疗组放疗期间每周静脉使用一次30 mg/m2顺铂，所有病例中位随访时间为35个月(2～112个月)，结果显示3年和5年总生存率同步放化疗组均高于仅行IMRT治疗组(分别为68.7%vs. 42.2%，P=0.016和41.8%vs. 27.5%，P=0.049)。

4 小结与展望

局部(或)区域复发是鼻咽癌治疗失败的主要模式之一，再程放疗仍是rNPC治疗最常用及主要的有效手段。再程放疗应尽量选用能够降低正常组织、危及器官受照剂量的放疗方式以降低放疗并发症。rNPC治疗更应遵循个体化的原则，结合复发分期、年龄、复发间隔时间、一般情况等制定放疗同时是否可联合其他治疗，以提高疗效。