进展期胃癌淋巴结清扫研究进展

张 宝 综述 郑志超 校审

胃癌是常见的恶性肿瘤之一，在全球所有恶性肿瘤中发病率占第五位，死亡率居第三位。每年，中国胃癌新发病例占世界的40%以上[1]。研究证实早期胃癌的5年生存率达90%以上[2]，但胃癌的早期诊断率低成为制约我国胃癌患者生存期的重要原因。因此早发现、早诊断、早治疗是提高胃癌患者远期生存率及改善预后的理想途径[3]。

淋巴结转移是胃癌独立风险因素。在亚洲，通过大量回顾性及前瞻性研究证实D2根治术是胃癌的标准术式；但在欧洲，对于D2根治术的优越性并未得到普遍认可，通过他们的研究发现行D2根治术后患者死亡率、并发症发生率较D1、D2+根治多。因此，对于胃癌根治术清扫范围目前存在较大争议，主要围绕No.8p、10、12、14v、16a2/b1的清扫与否以及清扫适应症。同时，各大胃癌诊治指南对上述问题虽有相关阐述，但都只是推荐，并未形成共识。本文主要围绕有争议的几组淋巴结清扫最新进展进行归纳总结。

1 胃周淋巴结分组及胃癌分期

淋巴转移是胃癌最常见的转移方式。1973年，日本胃癌研究协会(Japanese Gastric Cancer Association，JGCA，日本胃癌研究会(Japanese Research Society for Gastric Cancer，JRSGC))以胃癌淋巴结转移范围为基础制定出淋巴结转移分期(N分期)，为此后胃癌根治术中淋巴结清扫奠定了理论基础。1997年国际抗癌联盟(Union for International Cancer Control，UICC)提出以胃癌周围淋巴结转移个数为基础的淋巴结分期，并通过研究证实这种分期系统较日本的淋巴结转移范围分期更为准确。UICC及JCGA均明确指出胃癌淋巴结转移是其独立预后因素。目前，胃癌术后病理分期系统依然依据美国癌症联合委员会(American Joint Committee on Cancer，AJCC)制定的第七版TNM分期，其中N分期以淋巴结转移个数制定[2，4]。但第八版分期系统创新性地将单一分期系统更改为包括：临床分期(cTNM)、病理分期(pTNM)及新辅助治疗后病理分期(ypTNM)的三标准综合分期系统，临床医师可依据不同的临床状况进行选择，从而为临床决策及预后判断提供更为精准的依据[5-6]。

2 胃癌淋巴结清扫范围

第三版日本胃癌治疗指南明确指出进展期胃癌行淋巴结清扫的范围[7-8]：全胃行D2根治：D1(No.1-7)+No.8a、9、10、11p、11d、12a；远端胃大部行D2根治：D1(No.1、3、4sb、4d、5、6、7)+No.8a、9、11p、12a；保留幽门的远端胃大部行D1+根治术：D1(N0.1、3、4sb、4d、6、7)+No.8a、9；近端胃大部行D1+根治术：D1(No.1、2、3a、4sa、4sb、7)+No.8a、9、11p。全胃切除时，若肿瘤侵犯食管，应包括清扫No.19、20、110、111组淋巴结；对于近端胃切除，行D1+No.1、2、3a、4sb、4d、7、8a、9、11p[9-10]。并且指出清扫淋巴结至少16枚才能确保术后病理分期的准确性和预后判断[11]。

2.1 肝总动脉后方淋巴结(No.8p)

根据第三版日本胃癌治疗指南，不论原发肿瘤位于胃的哪个部位，常规行No.8a组淋巴结清扫。虽然指南规定可不常规行No.8p淋巴结清扫，但在临床工作中，其解剖位置与腹腔动脉干(No.9)﹑肝总动脉前方(No.8a)及门静脉旁(No.12p)淋巴结比邻，而且No.8p淋巴结的转移率较高。陈路川等[12]对于No.8p组淋巴结清扫研究得出：No.8p组淋巴结阳性与阴性组对比1、3、5年生存率为：85.7%vs. 96.2%、47.5%vs. 82.5%、22.6%vs. 70.3%。梁寒等[13]研究发现No.8p组淋巴结转移率达16.44%。对于进展期胃癌，No.8p淋巴结转移是一项重要的预后影响因素，对于女性﹑肿瘤直径≥5 cm、术前N分期较晚、分化程度差、怀疑No.8a、No.3、No.6、No.7、No.11p、No.14v组淋巴结转移的患者均可考虑行No.8p组淋巴结清扫。因此我们认为有临床操作经验的外科医生可以考虑常规进行本组淋巴结清扫。在我中心，我们常规进行No.8a、No.8p、No.12a及No.9组淋巴结的整体切除，操作过程我们可应用血管拉勾轻拉肝总动脉，充分暴露肝总动脉后方及门静脉，再进行清扫。我们建议该处清扫结束后应进行软组织的结扎，预防淋巴漏。

2.2 脾门淋巴结(No.10)

No.10组淋巴结的必要性以及如何清扫一直存在较大争议。各研究报道转移率差异较大，约9.5%～27.9%[14，15]，但根据第14版日本胃癌治疗指南，D2淋巴结清扫是晚期胃癌的标准治疗方法，No.10淋巴结清扫应用于晚期胃癌的治疗。2008年，韩国学者Hyung等[16]报道首次使用腹腔镜手术治疗胃上部癌保留脾脏并行脾门(No.10)淋巴结清扫，手术取得良好的疗效，这表明手术安全可行。另一项回顾性研究[17]纳入398例患者，38例伴有No.10组淋巴结转移，转移率为9.6%，并证实肿瘤大小、术前T分期和术前N分期是No.10组转移的独立危险因素。同时，国内黄昌明团队[18]长期致力于腹腔镜脾门淋巴结清扫的临床研究，其独创的黄氏三步法清扫No.10淋巴结安全可靠。据此，我们认为脾门淋巴结清扫可行，但在临床实际操作过程中，因为No.10组淋巴结位置较深、脾门附近血管丰富、脾脏质地较脆，那么保留脾脏情况下行该组淋巴结清扫难度较大。如果需要清扫，充分暴露视野是前提，更需要熟知脾门血管解剖及丰富操作经验的医生进行。当然，腹腔镜下行此类手术可能取得更好效果。

2.3 肝十二指肠韧带内淋巴结(No.12b/p)

Feng等[19]在调查肝十二指肠韧带(HDLN)的LN受累情况时，Logistic回归分析显示伴有No.12b/p组淋巴结转移情况下，No.5组和No.12a组淋巴结转移率分别增加6.9和11.3倍，并且研究发现No.12b/p淋巴结转移患者的5年OS显著低于No.5组。然而，该研究没有评估清楚这些LN的临床意义。王元杰等[20]在对256例胃癌患者行D2+No.12组淋巴结清扫的临床意义研究得出结论：No.12组淋巴结转移的患者预后不佳，对可治愈切除的胃癌患者行No.12组淋巴结清扫是安全可行的，尤其是胃中下部癌、BorrmannⅣ型及合并No.12组以外淋巴结转移者。日本胃癌治疗指南将No.12a归为N2站淋巴结，但No.12b/p作为N3站淋巴结。综上所述，对于胃周淋巴结转移较多、分期偏晚的患者行No.12b/p清扫能够生存获益，但清扫具体指标或适应症并未得出一致结论。

2.4 胰后淋巴结(No.13组)

第三版日本胃癌治疗指南将13组淋巴结转移定义为M1[7]。然而，切除这组淋巴结可能是潜在治愈性胃切除术中肿瘤侵犯十二指肠的一种选择[21]。第四版日本胃癌治疗指南推荐胃癌伴十二指肠浸润行D2+No.13淋巴结清扫可行的术式[22]。Kumagai等[23]进行的胃癌伴十二指肠浸润行D2-plus胃癌根治研究中证实了上述观点的可行性。我中心目前也是据此进行No.13组淋巴结清扫。

2.5 肠系膜上静脉旁淋巴结(No.14v)

第二版日本胃癌分期中规定胃下部癌，No.14v为N2站淋巴结。第三版胃癌治疗指南将No.14v纳入M1，常规不做清扫。但No.14组与No.6组淋巴结紧密相邻，如果怀疑No.6组淋巴结发生转移，No.14组也应该被清扫。Eom等[24]对于1661例接受根治性手术患者的研究发现：临床Ⅰ/Ⅱ期行No.14v淋巴结清扫不影响总生存期；但却是Ⅲ/Ⅳ期胃癌患者的独立预后因素。陈若华等[25]研究70例胃癌患者No.14v组淋巴结转移情况研究发现：No.14v转移与胃癌肿瘤部位、肿瘤大小、浸润深度、TNM分期及其他各组淋巴结转移有关。多因素分析提示No.6组淋巴结是No.14v转移的独立因素。No.6淋巴结转移预测No.14v转移的准确度为94.3%，假阴性率1.7%，可以认为No.6组是No.14v组的前哨淋巴结。2017年中国临床肿瘤学会(Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO)专家委员会推荐：临床分期Ⅲ期的胃中、下部，尤其是No.6组阳性患者可行No.14v清扫。

2.6 腹主动脉周围淋巴结(No.16a2/b1)

日本胃癌分类第三版均将胃癌的腹主动脉旁淋巴结(Para aortic lymph nodal dissection，PALN)转移视为远处转移[7]。在JCOG 9501多中心随机试验中[26]，PALN转移率为8.5%，并证明与单纯D2根治术相比，在可治愈的胃癌中行D2+腹主动脉旁淋巴结切除术(Para aortic nodal dissection，PAND)没有增加OS(70.3%vs. 69.2%)及5年无复发生存率(61.7%vs. 62.6%)[27]。但是，在本实验中，PALN阳性率仅为8.5%，所以有学者认为，PAND对这些患者的益处尚不能完全被研究。Kaito等[28]从704例胃切除联合PAND患者中筛选出65例进行研究，结果发现：3年和5年总生存率(OS)分别为33.8%和21.2%。多因素分析显示以下不良预后因素：(1)腹腔周围淋巴结受累(No.8a、9 and 11)；(2)肿瘤直径≥120 mm；(3)≥3个PALN转移。没有这些因素的患者存活时间明显更长(5年OS分别为87.5%和9.3%，P<0.001)。Zhang等[29]研究结果提示：D2+PAND手术与单纯D2根治术的患者5年生存率无统计学差异，他建议只在T3-4和N2期推荐这种“过度清扫”的术式。一项Ⅱ期临床试验(JCOG 0405)[30]研究了临床诊断为PALN转移行新辅助化疗联合根治性胃切除术和系统性PAND的可行性，其R0切除率为82%，5年OS率为57%。这种结果意味着综合抗肿瘤方案对于临床阳性的PAND患者是有希望的。中国一项临床实验[31]：术前给予卡培他滨和奥沙利铂化疗，联合根治性胃癌切除术+PAND，结果提示只有在接受R0切除的化疗患者中才能获得生存获益。日本胃癌治疗指南推荐对于PALN受累的患者术前应用全身化疗为首选治疗措施[25]。梁寒团队研究发现[32]：N3期病例，D2+PAND确实可以提高患者的远期生存率。Sasako教授提出D2+PAND的绝对指征[33]：(1)临床上影像诊断为局限于No.16a2/b1区增大的淋巴结；(2)临床分期N2伴或不伴有No.16淋巴结转移。因该部位的解剖结构复杂，如操作不当，术后并发症较为严重[33]。因此，我中心现根据术前影像学检查结合术中探查情况，综合考虑是否进行该组淋巴结清扫。

3 小结与展望

手术作为目前阶段治愈胃癌的唯一方式。我们认为在有足够临床经验的医学治疗中心，对于特定患者进行D2+或扩大廓清是可取的。但特定人群的选择(禁忌症及适应症)需要不断的研究加以明确。同时，肿瘤的治疗更需要多学科共同参与。术前影像学检查给予准确的临床分期、晚期胃癌正规术前治疗(新辅助化疗、转化治疗、放疗等)、术中严密且标准的操作、术后精准的病理分期以及术后放化疗对于胃癌的治疗起到了积极重要的作用。