血管性痴呆患者血清IL-6 IL-8和sTWEAK水平临床研究

杨 波 徐建银

焦作市第二人民医院神经内科一区，河南 焦作 454000

我国人口老龄化问题日益突出，老年痴呆逐步被重视和关注，血管性痴呆(vascular dementia，VD)是由于脑血管疾病而引起的后天性的智能障碍，已经成为我国导致老年痴呆的第一位病因[1-2]。目前老年痴呆中，血管性痴呆是能够预防和治疗的，因此对血管性痴呆的研究极为重要。炎症反应、血管进一步的损伤和细胞的凋亡均参与血管性痴呆的发病机制[3-4]。本研究测定血清IL-6、IL-8和sTWEAK在血管性痴呆及对照组患者中的水平，通过比较2组间的差异，探讨其在血管性痴呆发病机制中的作用。

1 资料与方法

1．1研究对象收集2015-10—2016-10在焦作市第二人民医院住院诊断为血管性痴呆患者64例(VD组)，男39例，女25例，年龄(68.81±9.95)岁，其中高血压10例(15.6%)，糖尿病5例(7.8%)，冠心病7例(10.9%)，吸烟22例(34.4%)，饮酒31例(48.4%)。T-CHO(4.06±1.03)mmol/L，TG(1.51±0.43)mmol/L，LDL(2.53±0.92)mmol/L。入选标准：根据世界卫生组织国际疾病中，血管性痴呆诊断标准DCR-10 (1993年)，并符合下列条件：(1)简易智能状态量表(mini-mental state examination，MMSE)评分，凡评分低于界值以下者视为存在认知功能障碍，其中轻度痴呆为13～23分，中度痴呆为5～12分，而重度痴呆<5分；(2)改良Hachinski缺血量表的评分为5～9分者；(3)既往有脑血管疾病史，MRI或CT检查提示既往有脑血管疾病。排除标准：(1)改良Hachinski缺血量表评分≤4分，考虑为Alzheimer病者；(2)确诊为健忘症、失语症或有精神病病史者；(3)非脑血管疾病，如窒息、氰化物或一氧化碳中毒、呼衰及外伤等引起的痴呆患者。选取住院患者59例为对照组(NC组)，对照组中男39例，女20例，年龄(68.40±8.46)岁，其中高血压8例(13.6%)，糖尿病3例(5.1%)，冠心病5例(8.5%)，吸烟18例(30.5%)，饮酒29例(49.2%)。T-CHO(3.82±0.79)mmol/L，TG(1.40±0.48)mmol/L，LDL(2.67±0.83)mmol/L。MMSE评分27分以上，头部MRI或扫描无异常，无精神疾病史，同时排除近期曾经服用过降脂药物及维生素类药物，肝、肾功能异常患者。2组患者性别、年龄、脑血管危险因素的构成比(高血压、糖尿病、冠心病、血脂、吸烟、饮酒)之间差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1．2研究方法所有患者于清晨空腹抽取静脉血约4 mL，ELISA法测定其血清IL-6、IL-8和sTWEAK水平，并进行其他相关辅助检查，如CT、MRI等，所有患者签署知情同意书。

2 结果

2．12组MMSE评分及IL-6、IL-8、sTWEAK水平比较血管性痴呆组IL-6、IL-8水平均高于对照组(P<0.001)，sTWEAK值低于对照组(P<0.001)。血管性痴呆组MMSE评分高于对照组，差异有统计学意义(P<0.001)。见表1。

2．2MMSE评分与IL-6、IL-8、sTWEAK的相关性分析64例血管性痴呆组中，经Pearson相关分析，MMSE与IL-6、IL-8之间存在高度线性正相关关系，相关系数分别为0.712、0.783，与sTWEAK存在显著线性负相关关系，相关系数为-0.616。对照组中MMSE与IL-6、IL-8、sTWEAK之间无相关性(P>0.05)。

2．3影像学表现特征血管性痴呆组影像学表现特征：脑萎缩48例(75.0%)，脑白质变性44例(68.75%)，单发或多发的脑梗死灶55例(85.94%)，其中单发梗死灶8例，多发梗死灶47例。梗死灶部位包含脑叶、基底节区、脑干、丘脑、小脑；脑出血病灶9例(14.06%)，分别位于基底节、丘脑、脑叶等。见图1。

表1 2组MMSE评分及IL-6、IL-8、sTWEAK水平比较

图1 A：头颅MRI示左侧额叶梗死灶；B：头颅MRI示多发梗死灶，脑白质变性，脑萎缩；C：头颅CT示左侧额叶梗死灶，脑萎缩变性；D：头颅MRI示右侧基底节区、颞顶叶梗死灶Figure 1 A：Head MRI shows left frontal infarction；B：Head MRI shows multiple infarcts，white matter degeneration，brain atrophy；C：Head CT shows left frontal infarction，brain atrophy；D：MRI of the skull shows right basal ganglia，inferior fossa infarct

3 讨论

随着人口老龄化，我国脑卒中的发病率、致残率、病死率均高居前列且具有大幅度增长趋势。各种脑血管疾病造成的痴呆也逐年增加，智能障碍给脑血管病后生存患者的生活质量、经济压力、家庭等造成严重影响。血管性痴呆是指因缺血性或出血性脑卒中造成的认知行为功能障碍等脑灌注压不足为表现的脑血管疾病，其发生阻碍了神经功能缺损的康复，其发生率与脑部病灶的体积、位置、数量呈正相关[5-6]。本研究表明，梗死灶的部位包含脑叶、基底节、脑干、丘脑、小脑，且脑出血的病灶位于脑叶、基底节、丘脑等。研究表明，基底节区梗死率高，易诱发血管性痴呆，主要由于基底节处核与核之间具有普遍的纤维关联，与机体的记忆、认知功能存在紧密的相关性[7-8]。本研究中血管性痴呆组患者影像学表现为脑萎缩48例(75.0%)，脑白质变性44例(68.75%)，提示脑萎缩和脑白质变性与血管性痴呆联系密切，是导致认知功能损害的重要因素。

由于目前血管性痴呆发病机制包括兴奋性氨基酸毒性、炎症反应、细胞凋亡、氧化应激、胆碱酯酶等学说[9-11]。其中炎症反应在卒中后认知障碍及血管性痴呆疾病的进展中具有重要地位。脑组织出现缺血损伤后，受损区域中大量炎症细胞浸润和炎症因子表达[12-14]。已有学者提出炎性反应及免疫活性因子参与了血管性痴呆的发病机制。JANELIDZE等[15-16]报道，在多梗死灶型血管性痴呆患者的外周血中包含IL-6及肿瘤坏死因子等多种细胞因子的含量和分泌的异常，这部分患者体内抗炎因子及促炎因子系统受到较广泛累及。国内也有学者证明了血管性痴呆患者外周血IL-2、IL-6、IL-8及IL-18的水平异常[17-20]。机体在免疫应答中产生的IL-6，这种重要因子具有多种生物学活性，介入到机体细胞免疫、炎症反应等生理过程。在脑组织中，主要是星形胶质细胞和小胶质细胞分泌IL-6，脑梗死后可激活小胶质细胞，从而分泌IL-6至中枢神经，同时可致血清IL-6反应性升高，进一步参与缺血性脑血管病的病理变化和病理生理过程。研究[21-22]也显示，血清IL-6水平在血管性痴呆患者中明显增加，血清IL-6水平增加的水平也可反映脑缺血后的炎症病理损伤程度。IL-8在血管内皮细胞、上皮细胞、成纤维细胞、单核细胞中均可表达，使白细胞运动游走，促进过氧化物及溶酶体在中性粒细胞中形成和释放，进而中性粒细胞发生趋化激活。研究[23-24]发现，IL-8可以导致氧化应激反应，血管的通透性改变，内皮舒张功能下降、促凝功能增加，导致血流调节异常，加重病情。TWEAK是TNF-α家族中的一员，能够在血管内皮、心脏平滑肌细胞、巨噬细胞和肾小球细胞上表达，蛋白酶水解TWEAK全长蛋白，生成可溶性的sTWEAK与TWEAK具有类似的生物学活性[25-27]。sTWEAK与动脉粥样硬化呈负相关[28-30]，sTWEAK有利于细胞炎症趋化因子分泌，调节细胞增殖分化、死亡及炎症反应。

血管性痴呆患者血清IL-6、IL-8表达增高，sTWEAK在血管性痴呆中有保护作用，IL-6、IL-8与血管性痴呆相关，为今后对血管性痴呆患者应用抗炎治疗提供了新的理论依据。由于本研究中影响炎症因子的因素较多，且样本量有限，尚需在严格控制入选标准前提下行进一步多因素、大样本的临床试验，为血管性痴呆应用抗炎治疗方案提供更充分的依据。