表现为反复缺血性脑血管病的原发性抗磷脂综合征1例

张晓军 尤凤华 许 靖

吉林市中心医院神经内科，吉林 吉林市 132011

1 临床资料

患者，女，已婚，50岁，2018-04-05因“言语障碍16 h”入院，患者于入院前16 h无明显诱因突然出现言语障碍，表现为言语含糊，吐字不清，语速缓慢，舌发硬，伴舌咬伤，为求诊治到我院急诊就诊，经查头部CT后以“脑梗死”收入院，病程中言语理解正常，无头晕、头痛，无视力、视野改变，无肢体麻木、无力及抽搐发作，无发热，无恶心、呕吐，饮食可，二便如常。既往：高血压史10余年，血压最高220/120 mmHg，规律应用降压药，血压控制良好；阵发性“胸闷、气短”10余年，2015-03曾因此于吉林市中心医院住院，查血小板正常，未查冠脉血管；2015-06“右眼眶蜂窝组织炎”于眼科住院，曾使用地塞米松(20 mg qd 3 d，10 mg qd 3 d)治疗；2016-10“脑干、左侧小脑、右侧枕叶脑梗死”，遗留口角歪斜，共济运动部分受限(图1、图2A)，发现血小板减少；2017-11“短暂性脑缺血发作”；孕2产1，为剖宫产，无病态妊娠史；否认家族遗传病史。入院体格检查：T 36.0℃，HR 80次/min，呼吸20次/min，BP 170/80 mmHg，意识清楚，构音障碍，右侧鼻唇沟浅，伸舌偏右，四肢肌张力肌力正常，双侧腱反射对称正常，左侧指鼻试验、跟膝经试验欠稳准，轮替运动障碍，双侧病理征(-)，内科系统检查无异常。血常规：PLT 77.0×109/L，PCT 0.080%。血液细胞形态：红白细胞未见明显异常，血小板不少。凝血指标：APTT 49.10 s。D二聚体342 ng/mL。乙肝抗体、丙肝抗体、HIV抗体和梅毒螺旋体抗体均为阴性。生化指标：尿素6.2 mmol/L，CK 276.7 U/L，胆碱酯酶10 081 U/L，尿酸452.0 μmol/L。空腹血糖：6.04 mmol/L，糖化血红蛋白：5.70%，餐后2 h血糖：5.37 mmol/L，血脂：TC 4.00 mmol/L，TG 2.79 mmol/L，LDL-C 2.07 mmol/L，HDL-C 1.40 mmol/L。贫血三项：叶酸、铁蛋白正常，维生素B12：943 pg/mL。抗核抗体谱19项：抗SS-A抗体阳性，IgG17.70 g/L，IgA、IgM正常，补体C3、补体C4正常，抗“O”、类风湿因子、C反应蛋白、抗环瓜氨酸肽抗体、同型半胱氨酸、红细胞沉降率、离子、甲功五项、大便常规+潜血正常。抗心磷脂抗体(aCL)阳性、抗β2-糖蛋白I(β2-GPI)抗体(ELISA法)阳性，狼疮抗凝物质筛查(凝固法)：狼疮抗凝物初筛实验(LA1)92.5 s，狼疮抗凝物确定实验(LA2)37.8 s，LA1/LA2=2.25，有大量狼疮抗凝物质存在。心电图(2018-04-05)：窦性心律，HR 81次/min。颈部动脉血管彩超：双侧颈动脉内中膜增厚，双侧椎动脉管径不对称(左侧优势)，右侧锁骨下动脉起始处斑块。心脏彩超：左室舒张功能下降。双下肢动静脉血管彩超未见异常。头部MRI+DWI+MRA(图2B、图3)：双侧小脑、双侧额叶、右侧颞叶、左枕叶、右丘脑、双侧放射冠多发点片状长T1长T2信号，Flair序列大部分病灶呈高信号；DWI示右侧额颞叶、左枕叶见片状高信号，双侧小脑片状低信号；右侧大脑前动脉A1段纤细、局部管腔轻度狭窄，右侧椎动脉颅内段发育纤细，右侧胚胎性大脑后动脉，双侧后交通动脉开放。本次入院诊断为：(1)脑梗死；(2)抗磷脂综合征；(3)3级高血压(极高危)。入院后给予甲强龙、胸腺五肽、羟氯喹、阿司匹林肠溶片、阿托伐他汀、依达拉奉、丁苯酞、调整血压及改善循环等治疗，病情好转，言语障碍较发病时好转，于2018-05-03出院。出院后坚持服用甲强龙(逐渐减量中)、羟氯喹、阿司匹林肠溶片、阿托伐他汀、降压药等药物。12周后电话随访患者病情无反复，言语障碍好转，复查aCL仍阳性。

图1 A：2016-10头部DWI 桥脑、左侧小脑异常高信号；B：2016-10头部DWI 小脑蚓部、左侧小脑半球异常高信号Figure 1 A：Headline DWI in October 2016：abnormal signal of pons and left cerebellum；B：Headline DWI in October 2016：abnormally high signal in the cerebellar vermis and left cerebellar hemisphere

图2 A：2016-10头部DWI 右侧枕叶异常高信号；B：2018-04头部DWI 右侧颞叶、左枕叶高信号(右侧颞部是否是血栓)Figure 2 A：Headline DWI in October 2016：Abnormal high signal on the right occipital lobe；B：Head DWI in April 2018：right temporal lobe，left occipital high signal

图3 A：2018-04头部DWI：右侧额叶见斑片状高信号；B：2018-04头部MRA：右侧大脑前动脉A1段纤细、局部管腔(轻度？)狭窄，右侧椎动脉颅内段发育纤细，右侧胚胎性大脑后动脉，(右？)双？侧后交通动脉开放Figure 3 A：Head DWI in April 2018：Right lobes see flaky high signal；B：2018-04 head MRA：right cerebral artery anterior artery A1 segment，local lumen mild stenosis，right vertebral artery intracranial segment developed slender，right embryonic posterior cerebral artery，bilateral posterior communicating artery open

2 讨论

抗磷脂综合征(APS)是1987年由Hughes首先提出的一种非炎症性自身免疫性疾病，由抗磷脂抗体引起，常累及多个系统，主要表现为动脉、静脉血栓形成，病态妊娠(妊娠早期流产和中晚期死胎)和血小板减少[1-2]，这些症状可以单一发生或多个同时出现，青年女性多见，男女发病比率为 1：9，女性中位发病年龄为30岁。APS分为原发性、继发性和恶性三类，原发性APS的病因目前尚不明确，可能与遗传、感染等因素有关。

aPL包括aCL、LA、β2-GPI抗体等[3-4]，即便aPL检测结果一致，但临床表现的个体差异性却很大，aPL的出现并不一定发生血栓，约12%的健康人中可以出现aCL抗体阳性，aPL通过作用于血管内皮细胞、单核细胞、血小板、凝血酶、纤维蛋白溶解系统，造成体内免疫系统功能异常，补体系统过度活化，导致血栓形成[5]。“二次打击学说”也成为病因的研究热点，即在手术、外伤以及感染时，血管内皮细胞上的靶抗原β2GPI表达上调，继而引起的炎症反应，在诱发血栓形成的过程中也起着关键的作用[6]。抗磷脂抗体促凝和抗凝平衡主要决定于抗磷脂抗体表面及其相应的抗原特异性。LA阳性的患者静脉血栓发生的概率是LA阴性的6倍，aCL阳性的患者比aCL阴性的患者发生静脉血栓的概率增加50%，而β2-糖蛋白Ⅰ的D1功能区与肺栓塞和深静脉血栓具有相关性[7-9]。动脉血栓与所有类型的aPL均相关，aPL的存在通常被视为血栓栓塞事件的危险因素[10-13]，当患者体内同时存在两种或三种以上的自身抗体时更可能出现血栓性疾病[14-16]。对于APS患者，aPL持续阳性提示血栓事件复发的风险增加[13]。虽然血小板减少，但出血在APS中很少见[18]，血小板减少通常是由免疫因素引起的[19]，aCL与血小板内膜的磷脂结合，增加了单核巨噬细胞系统对血小板的吞噬与破坏，导致血小板的减少；aCL促使血小板的激活，从而有益于形成血挂，同时使血小板消耗性减少，故而血小板与血栓同时存在并不矛盾。本病需与蛋白 C、蛋白s和抗凝血酶Ⅲ缺陷症、血栓性血小板减少性紫癜、纤溶异常、肾病综合征、阵发性夜间血红蛋白尿、白塞病及与口服避孕药相关的血栓等疾病相鉴别，另外部分传染病、一些药物、部分恶性肿瘤也可诱导出aPL。

该患者中年起病，既往无病态妊娠史，反复缺血性脑血管病，虽然高血压史10余年，颈动脉超声检查示双侧颈动脉内中膜增厚，未见明显动脉粥样硬化斑块形成，双下肢动静脉血管彩超也未见异常。ECG和心脏彩超基本排除心脏疾病。乙肝、丙肝、梅毒和HIA抗体检测均阴性。反复2次急性脑梗死头部MRI+MRA所示病变累及前后循环、多个血管分布区，病灶散在、多发，是APS特征性影像学表现，也是诊断APS的有力佐证，头部MRA排除了颅内病变区大的责任血管病变，病变主要在颅内小动脉。综上所述，其反复脑梗死病因不考虑大动脉粥样硬化、心源性栓塞、动脉炎、烟雾病、血液病、血管畸形及动脉夹层等情况。结合其病史特点，脑梗死急性期及12周后aCL阳性，根据2006年悉尼国际 APS会议修订的分类标准(I，1 项以上(任意组合)实验室指标阳性；IIa，仅 LA 阳性；IIb，仅aCL阳性；IIc，仅抗β2-GPl抗体阳性)，诊断抗磷脂综合征I型。该患发病年龄较晚，右眼眶蜂窝组织炎发病后1年余时间开始出现反复缺血性脑血管病，考虑病因可能与之相关，抗核抗体中抗SS-A抗体阳性，提示本病可能与SS-A抗体阳性有关。

原发性APS的治疗主要是对症处理及预防血栓事件再发，对于治疗难治性APS，包括抗凝、糖皮质激素、血浆交换和(或)静脉注射免疫球蛋白在内的联合治疗方法可能是最佳治疗方案[19-20]，治疗效果因病情严重程度不同差异较大。对于45岁以上的中年患者反复缺血性脑血管病，即使合并缺血性脑血管病易患因素，也应根据病史、影像学检查、血小板等情况，考虑到该病的可能性，避免漏诊、误诊，延误病人诊治，导致病情反复，甚至出现恶性预后。