电针对阿尔茨海默病血清中IL-1β IFN-γ S100B水平的影响

张晓明 王运良 陈月蛾 杨 艳 王姝婧 李 晖 万亚巍 夏 雨

1)解放军第990医院神经内科，河南 驻马店 463008 2)解放军第960医院神经内科，山东 淄博 255300 3)驻马店和谐医院，河南 驻马店 463000

阿尔茨海默病(AD)是一种进行性神经系统退行性疾病[1-3]，俗称老年痴呆。该病起病隐匿，具有年龄相关性，以记忆和认知功能障碍、行为及人格异常改变为主要临床表现[4-7]，严重威胁患者的日常生活质量。随着日常生活水平的提高，老龄化人群逐渐增加，AD的发病率也相对升高，但AD的病因、病理尚不明确，非药物疗法已作为AD 患者治疗的处置方式[8-11]。针刺是用针具刺入人体一定穴位以调整人体气血，具有简单、可靠、有效的治疗方法，近年来被越来越多地运用到AD治疗中，其能有效改善AD患者的学习记忆、认知障碍等功能[12-13]，但其作用机制并不明确。本次研究探讨加用电针治疗AD对患者血清白细胞介素-1β(IL-1β)、干扰素-γ(IFN-γ)、S100B的影响。

1 资料与方法

1．1一般资料选取2015-01—2018-01解放军第990医院治疗的AD患者63例，男34例，女29例；年龄61～76(68.94±4.92)岁。病程2～3(2.41±0.51)a。入选标准：(1)符合美国《精神疾病诊断和统计手册》第4版(DSM-Ⅳ)阿尔茨海默病诊断标准；(2)简明智力状态检查量表(MMSE)≤26分、日常生活活动能力评分(ADL)>26分。排除标准：严重心、肝、肾及其他类型严重疾病患者及病情危重难以对电针治疗的有效性和安全性做出准确评价者。

1．2方法63例AD患者随机分为2组，2组性别、年龄、病程、病情等比较差异无统计学意义(P>0.05)。观察组32例，在运动锻炼、饮食控制、心理治疗、营养脑神经的基础上采用醒脑开窍法，选内关、百会、人中、大椎、风池、涌泉(双侧)，针刺采用不锈钢无菌针(苏州医疗用品有限公司生产，规格：0.38 mm×75 mm)；针刺后接G6805-Ⅱ型电针治疗仪(上海医疗器械股份有限公司生产)，疏密波，频率3～5 Hz，强度<1 mA。持续30 min，1次/d，每天上午治疗，连续治疗5 d，休息2 d，此为1个疗程，治疗10个疗程共70 d。对照组31例，治疗方法同观察组，但不加用电针。分别于治疗前及治疗第70天后清晨空腹抽静脉血4 mL检测血清IL-1β、IFN-γ、S100B含量，采用酶联免疫吸附法(ELISA)，各种操作严格按试剂盒中说明书进行，同时采用MMSE、ADL分别评定患者的智能状况及日常生活能力。

2 结果

2．1IL-1β、IFN-γ、S100B治疗前观察组与对照组IL-1β、IFN-γ、S100B比较无明显差异，70 d后IL-1β、IFN-γ、S100B均较治疗前降低(IL-1β：t观察组=7.941，P=0.000，t对照组=4.437，P=0.000；IFN-γ：t观察组=10.141，P=0.000，t对照组=7.253，P=0.000；S100B：t观察组=16.939，P=0.000，t对照组=13.404，P=0.000)，观察组IL-1β、IFN-γ、S100B较对照组降低更显著。见表1。

2．2MMSE、ADL2组治疗前MMSE、ADL评分比较无明显差异，治疗70 d后2组MMSE、ADL评分均较治疗前升高(MMSE：t观察组=12.070，P=0.000，t对照组=10.348，P=0.000；ADL：t观察组=6.655，P=0.000，t对照组=4.164，P=0.000)；但观察较对照组升高更显著。见表2。

3 讨论

AD的确切发病机制尚不完全清楚。大量研究发现炎症，特别是慢性炎症，可能在AD的发病机制中有重要地位。在AD进展期，Aβ蓄积导致部分神经细胞损伤，激活小胶质细胞，小胶质细胞过度活化后，并诱导IL-1β、IFN-γ、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等炎症因子释放，大量炎症因子的释放而加重AD病理进程[14-15]。AD患者外周血炎症因子的来源并不清楚，可能来源于外周于组织，也可能来源于神经炎症及脑内的炎症反应释放的炎症因子，其通过血脑屏障进入外周血，所以AD患者血清IL-1β、IFN-γ水平显著升高[16-19]。外周血中升高的炎症因子，如IL-1β、IFN-γ也可改变血脑屏障的通透性[20-21]，血脑屏障通透性增加又可促使更多炎性因子透过血脑屏障进入脑内，形成恶性循环，相互促进，促使Aβ生成增多和神经元变性死亡[22]，并最终诱导细胞死亡和凋亡。S100B是一种酸性钙结合蛋白，主要分布于中枢神经系统及外周神经系统的胶质细胞内[23-24]。正常情况下S-100B蛋白不能通过血脑屏障，由于AD患者过度释放的炎性因子改变了血脑屏障的通透性，S-100B蛋白由受损的神经胶质细胞释放，经受损的血脑屏障进通进入外周血[25]，外周血S-100B浓度升高，导致细胞凋亡。S100B可灵敏地反映神经系统损伤的程度[26-29]，中枢神经损伤的程度越高，血清中S100B含量水平越高。反过来，S100B含量水平越高，中枢神经损伤的程度越高。AD患者血清中IL-1β、IFN-γ、S100B含量水平越高，预示着脑内的炎症反应越强烈，认知损害越严重。IL-1β是慢性炎症反应中重要的始动因子，进一步促进其他炎症介质的合成和释放，IL-1β、TNF-α等促炎性细胞因子过量表达，可加重脑组织损伤[30]。IFN-γ由Th1细胞分泌[31]，IFN-γ作为炎性反应的诱导因子参与多种疾病，如主动脉夹层、阿尔茨海默病、带状疱疹等的发生、发展，IFN-γ可诱导巨噬细胞一氧化氮合酶(iNOS)的产生，促进一氧化氮(NO)的合成，病理状态下持续释放的NO对神经造成一定的损伤[32]，并最终诱导细胞死亡和凋亡。

表1 2组治疗前后血清IL-1β、IFN-γ、S100B比较

表2 2组治疗治疗前后MMSE、ADL比较分)

针刺可有效降低炎性因子和炎性介质，如C反应蛋白(CRP)、IL-6、TNF-α的释放[33-34]。针刺风池穴可以起到降低交感神经紧张度，兴奋迷走神经，诱导胆碱能抗炎通路发挥抗细胞凋亡作用[35]。电刺激百会、双侧的内关和风池能抑制手术中炎性细胞因子，如TNF-α、IL-1β、IL-6的释放，进而减轻了中枢神经元的炎症损伤[36]。针刺大椎可在一定程度上抑制炎性因子IL-1β与IL-6的表达，从而降低炎性因子对脑组织造成的继发性损害，提高抗炎因子对脑的保护作用[37]。针灸涌泉穴可降低IL-6和TNF-α水平。Toll样受体4(TLR4)介导了脑缺血炎性损伤[38]。针刺百会、足三里能抑制小胶质细胞激活，减少TLR4表达，降低大脑前额叶皮层炎症反应，改善神经元损伤，从而提高AD大鼠学习记忆能力[39]。抑制小胶质细胞激活，降低了IFN-γ参与中枢小胶质细胞和星形胶质细胞的活化。针刺内关、人中、三阴交等穴，可使脑瘫幼鼠血清TNF-α和IL-6含量水平降低[40]，TNF-α含量水平降低，意味着IL-1β、IFN-γ含量水平也相对降低。本研究提示，电针刺激内关、百会、人中、大椎、风池、涌泉(双侧)等穴，可显著抑制AD患者外周血IL-1β、IFN-γ、S100B的表达，减轻炎症反应程度，降低其对认知功能的损害，改善AD患者的认知功能，提高日常生活质量。