阿片类物质依赖的诊断及戒毒康复治疗方法

邓临新 李 崧

(1.云南警官学院，云南·昆明，650223；2.云南农业大学，云南·昆明，650221)

精神活性物质是一类摄入人体后能透过血脑屏障(blood brain barrier，BBB)影响思维、情感、意志行为等心理过程的物质。所有毒品都是精神活性物质，但并非所有精神活性物质都是毒品，只有被管制的精神活性物质才是毒品。

物质依赖，是指长期滥用某种具有精神活性的物质(psychoactive substances， PS)后，产生强迫觅药心理和行为,明知危害后果但不能停止使用，身体出现慢性中毒现象，是一种慢性复发性的大脑疾病。物质依赖并非是个体寻求欣快感造成的，而是精神活性物质的继续使用能够减轻戒断症状。强迫重复使用该物质的心理渴求称为心理依赖/精神依赖，避免戒断的躯体不适症状称为躯体依赖/身体依赖注海洛因戒断者相关线索诱发作用下的镜像神经活动——基于具身视角的药物依赖研究[D]. 南京师范大学， 2014年。。所有具有精神活性的物质滥用后都会导致不同程度的心理依赖，但并不都会导致身体依赖。其中阿片类物质滥用导致的身体依赖最为强烈，大麻、可卡因和化学合成类毒品等物质滥用导致的身体依赖性相对较轻。

物质依赖(substance dependence)和药物依赖(drug dependence)这两种称谓经常混用，实际上，两者是有区别的。很多被滥用的具有精神活性的物质并不是药物，如汽油，强力胶，LSD(麦角酸二乙基酰胺)等。再如，我国既不生产，临床也不使用苯丙胺类的物质，国家食品药品监督管理总局(CFDA)未批准甲基苯丙胺作为药品上市，因此滥用冰毒、冰毒片剂等行为只能称为物质依赖而非药物依赖。只有合法生产和使用的药物被滥用成瘾时才称为药物依赖。

一、阿片类物质概述

阿片类物质是从阿片(罂粟)中提取的生物碱及其衍生物，与中枢特异性受体阿片受体相互作用，具有镇痛、止咳、止泻、麻醉等药理作用，同时也具有较强的成瘾性和耐受性，滥用后易产生依赖注卫生部关于印发《阿片类药物依赖诊断治疗指导原则》，http://www.westyx.co.。阿片类物质包括天然类如鸦片、吗啡(阿片中的生物碱)、可待因、罂粟碱等；半合成类物质如海洛因(二乙酰吗啡)以及人工合成类物质如美沙酮、杜冷丁、盐酸二氢埃托啡、芬太尼等。阿片类物质当作合法药品生产和使用时是药物，如吗啡，美沙酮。其半合成类物质海洛因并不是药物，因其强烈的成瘾性导致不能作为药物使用。

包括阿片类新精神活性物质在内的阿片类物质都有强烈的身体依赖性和不同程度的精神依赖性[注]徐鹏, 王丹, 王优美. 新精神活性物质的成瘾性评估简介[J]. 中国药物滥用防治杂志, 2018(3).，近来备受关注的阿片类新精神活性物质(New psychoactive substances，NPS)，以芬太尼类物质为代表。据维基百科介绍，芬太尼(Fentanyl)是一种强效的类阿片止痛剂，截至2012年，芬太尼是医学中使用最广泛的合成阿片类药物。国家禁毒办公布资料显示，2012至2015年间总计仅发现芬太尼类物质6份，而在2016年发现的新精神活性物质中，芬太尼类物质有66份。截至目前，我国允许生产和使用的芬太尼类阿片药物有舒芬太尼、瑞芬太尼和芬太尼三种，已经列管了包括卡芬太尼、呋喃芬太尼、丙烯酰芬太尼、戊酰芬太尼等在内的25种芬太尼类物质以及2种芬太尼前体[注]韩家慧, 范敬宜. 我国对卡芬太尼等四种芬太尼类物质进行列管[J]. 中国药物依赖性杂志, 2017(4):269-269.。

二、阿片类物质的热点-芬太尼

1803年,德国化学家serturner首先从罂粟中分离得到其活性成分-吗啡，这是阿片类物质镇痛作用的主要成分(图1)。1923年,Gulland和Rbinson确定了吗啡的化学结构[注]Courtwright, David T. (2009). Forces of habit drugs and the making of the modern world (1 ed.). Cambridge, Mass.: Harvard University Press. pp.36-37. ISBN 978-0-674-02990-3. Archived from the original on 8 September 2017.。自此以后,吗啡一直被广为使用于临床镇痛。由于吗啡易成瘾和抑制呼吸中枢副作用,科学家不断试图对吗啡的结构进行研究和改良，以获得更优质的镇痛剂。

芬太尼于1959年在比利时由保罗·詹森(Paul Janssen)以其成立的杨森制药公司的名义首次合成[注]Janssen P A J. A Review of the Chemical Features Associated with Strong Morphine-like Activity[J]. British Journal of Anaesthesia, 1962, 34(4):260-268.。它是通过筛选合成哌替啶(pethidine )又名杜冷丁(meperidine)的类阿片活性化学物质(图2)而得到的。柠檬酸芬太尼于1968年作为全身麻醉剂进入医疗领域[注]“DailyMed: About DailyMed”. Dailymed.nlm.nih.gov. Archived from the original on 2010-03-21. Retrieved 2010-07-28.。芬太尼(Fentanyl 也写作 Fentanil)是一种人工合成的 μ-阿片受体激动剂，化学名：N-苯基-N-[1-(2-苯基乙基)-4-哌啶基]丙酰胺(图3)，是强效的阿片类镇痛药，其镇痛效力约为吗啡的200 倍，哌替啶的 550～1000 倍，作用起效时间为8min[注]Xu H, Yao Y H, Zhu Y C, et al. Potent 3-methylfentanyl analogs: morphine-like catalepsy and receptor binding characteristics.[J]. Zhongguo yao [5]li xue bao = Acta pharmacologica Sinica, 1987, 8(4):289.。

作为药物使用时，芬太尼常见的剂型有注射用，皮肤贴剂，鼻腔或口腔喷雾剂。

图1 吗啡

图2 哌替啶

图3 芬太尼

此后，化学家们合成了一系列芬太尼衍生物：甲基芬太尼(图4)[注]朱友成, 吴瑞琴, 仇达萍,等. 强效镇痛剂研究——Ⅵ.顺-3-甲基芬太尼的4-N-丙酰基的结构改变与镇痛活性[J]. 药学学报, 1983，(8).；舒芬太尼(图5)[注]Van Bever W F, Niemegeers C J, Schellekens K H, et al. N-4-Substituted 1-(2-arylethyl)-4-piperidinyl-N-phenylpropanamides, a novel series of extremely potent analgesics with unusually high safety margin.[J]. Arzneimittel-Forschung, 1976, 26(8).；阿芬太尼(图6)[注]李东来, 周凤银, 张刚申,等. (4S)-4-苄基-2-噁唑烷酮的N-酰化研究[J]. 湖北大学学报(自然科学版), 2008, 30(2).；卡芬太尼(图7)[注]温素姐, 杨玉龙, 邵华宙,等. 3-甲基-4-甲氧羰基芬太尼类似物的合成与镇痛活性[J]. 中国药科大学学报, 1992,(4).。

图4 甲芬太尼

图5 舒芬太尼

图6 阿芬太尼

图7 卡芬太尼

我国于2017年3月列管的卡芬太尼(car fentanil)作为其中的衍生物之一，具有起效快、作用强、单次给药持续时间短等特点，其镇痛活性为吗啡的10000倍左右，比芬太尼强100倍[注]Lust E B, Barthold C, Malesker MA, et al. Human health hazards of veterinary medications: information for emergency departments[J].J Emerg Med, 2011,40(2).。

芬太尼被非法使用，多用作娱乐性药物(Recreational drugs)，通常与海洛因或可卡因混合使用，起效迅速，效果一般持续1-2个小时。芬太尼及其类似物的非法使用最早出现在20世纪70年代中期，目前仍在继续。芬太尼类似物的生物效应与海洛因相似，但效力是海洛因的数百倍。而且由于纯芬太尼粉末很难适当稀释，因而非常危险。在美国毒品交易中发现了12种以上未经批准和非法生产的芬太尼类似物。一些海洛因毒贩将芬太尼粉末与海洛因混合，以提高或补偿劣质海洛因的效力。2006年，由于非法制造的芬太尼类似物经常与可卡因或海洛因混合被吸毒者滥用，导致美国和加拿大出现大量因急性中毒而导致死亡的案例[注]Boddiger, D. (2006, August 12).Fentanyl-laced street drugs “kill hundreds”. The Lancet. Retrieved June 15, 2010.。2018年2月，美国缉毒署(DEA)指出，非法芬太尼类似物无医学上的用途，应将其列入《管制物质法案》 “附表一”[注]Ducharme, Jamie (3 December 2018). “China Has Promised to Crack Down on Fentanyl. Here’s What That Could Mean for Overdose Deaths in the U.S.” Time. Retrieved 6 December 2018.。

三、阿片类物质依赖的诊断

阿片类物质依赖的诊断依据有:WHO发布的国际疾病分类(International Classification of Diseases ，ICD11)、中国精神疾病诊断标准(diagnostic criteria for mental disorders in China，CCMD-3)、美国精神障碍诊断与统计手册第五版(The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition，DSM-V)[注]American Psychiatric Association (2013), Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (5th ed.), Arlington: American Psychiatric Publishing, pp.540-546, ISBN 978-0890425558.。

阿片类物质依赖的常见诊断方法如下：

(一)问诊

询问病史、滥用物质种类、初次滥用的时间、年龄及有无与之相关的躯体并发症如病毒性肝炎、结核等。是否接受过任何形式的戒毒治疗。观察临床表现，有无精神障碍、人格障碍等心理社会功能的损害。

(二)体格检查

个体的一般情况、生命体征、意识状况、注射痕迹、皮肤瘢痕和感染等。性病、艾滋病和病毒性肝炎等传染病的检测结果[注]国家卫生计生委医政医管局. 阿片类物质使用相关障碍诊断治疗指导原则[J]. 全科医学临床与教育, 2018,(1).。吗啡检测试剂盒用金标法检测尿液，3分钟出结果，能检测人体内是否有阿片类物质，快速且准确性高。此法适用于公安部门、禁毒机构对可疑人群的筛查，军队征兵、入职体检，戒毒机构治疗监控，医疗卫生防疫部门的普查、筛查等。社区戒毒、家庭监测等均采用该方法进行阿片类物质的快速检测。但不能诊断是否为阿片类物质成瘾和严重程度。

(三)纳洛酮催瘾实验

如果无法根据身体症状和临床表现诊断，则用纳洛酮催瘾实验。纳洛酮为阿片受体部分激动剂，对于非阿片类物质依赖者，摄入少量纳洛酮并不引起任何反应。对于阿片类物质依赖者，则可引起戒断症状[注]针刺对海洛因成瘾戒断大鼠下丘脑-垂体-肾上腺系统的影响[J]. 中国药理学通报, 2012年。。

(四)实验室检查

阿片类物质依赖的诊断有常规的仪器分析方法，如气相色谱-质谱法(GC-MS)、高效液相色谱法(HPLC)等[注]王丹. 中空纤维支载离子液体液相微萃取检测尿液中阿片类毒品[J]. 基因组学与应用生物学, 2017,(7).；有仪器检查方法，如：吸毒人员瞳孔快速检测仪[注]彭沿平, 周东明, 曾涛,等. 吸毒人员瞳孔动态变化快速检测方法及其装置[J]. 信息网络中心, 2010年。、事件相关脑电位(ERP)分析系统等[注]张伯华, 盛洁, 胡霜,等. 虚证网瘾交往障碍者情绪图片注意偏向、情绪抑制能力的脑事件相关电位(ERP)研究[J]. 山东中医杂志, 2018,(1).。与尿液、血液等检材相比，毛发检验作为诊断物质依赖的技术手段越来越受到重视。毛发检毒不限于头发检毒，除了头发之外，还可以检测人体其他毛发，如阴毛、腋毛等。毛发检验的优势很多：取样便捷、不易掺假、不侵犯个人隐私、方便送检和储存。

毛发检验在阿片类物质依赖诊断中最大的优势在于可以区别服用药物和滥用毒品的情况。如被检人员尿检结果显示吗啡阳性，疑似吸食了海洛因，但其辩称是服用了某止咳药水所致。止咳水中含有磷酸可待因，可待因进入人体后代谢成吗啡，尿液检测则显示吗啡阳性。海洛因在人体中会迅速降解成为O6-单乙酰吗啡，其在尿液中24小时后会全部代谢为吗啡[注]洪战英. 毛发中海洛因代谢产物6-单乙酰吗啡和吗啡检测的研究[D]. 第二军医大学, 1997年。。此时无法通过尿液分析来判断被检测人员是吸食海洛因还是服用药物。而吗啡和O6-单乙酰吗啡会一直稳定地保留在毛发中，作为有力的吸食海洛因的证据。

四、阿片类物质依赖戒毒康复治疗的方法

我国自2008年《中华人民共和国禁毒法》颁布实施以来，戒毒工作遵循着以人为本、科学戒毒、综合矫治、关怀救助的原则，科学戒毒、科学戒治的理念越来越被广泛接受。而普遍存在的问题是：如何戒毒，怎样才算戒毒成功？简单理解，戒毒(Rehabilitation)就是通过系列医学治疗和行为干预，使一个吸毒者(物质依赖患者)不再滥用该物质，重新恢复健康，回归社会。

阿片类物质依赖是一种慢性、高复发性大脑疾病，其造成的身体依赖性在精神活性物质依赖中是最为强烈的，正因如此，其身体戒断症状也最为严重，需要对其进行药物治疗以减轻戒断症状。身体依赖性减轻或消除后，最难治疗的是心理依赖，即预防复吸的发生。当身体的生理状态恢复了健康，心理依赖减轻，还要帮助患者成为一个健康的人回归社会。因此阿片类物质依赖戒毒康复治疗是一个长期过程，分为三个阶段：生理脱毒治疗，心理脱瘾治疗和回归社会，见图8所示。目前已有文献中鲜有完整论及阿片类物质依赖戒毒康复治疗三个阶段适用的方法，笔者结合多年的教学和科研实践，将完整的阿片类物质依赖戒毒康复治疗过程的方法论述如下。

图8 阿片类物质依赖治疗过程和方法

(一)生理脱毒治疗

通过药物治疗或物理治疗减轻阿片类物质依赖者因突然停止摄入阿片类物质导致的躯体戒断症状。生理脱毒治疗期间杜绝患者使用阿片类物质，生理脱毒治疗可分为替代治疗与非替代治疗，两者可以结合使用。对于戒断症状较轻、合作较好的吸毒人员可单独使用非替代治疗[注]卫生部关于印发《阿片类药物依赖诊断治疗指导原则》，http://www.westyx.co.。

生理脱毒治疗都是一种递减治疗方法，目的是为了减轻阿片类物质依赖者的躯体戒断症状，治疗原则是因人而异，只减不增。个体摄入阿片类物质种类、剂量、时间、途径不同，确定首次用药剂量后，酌情递减，待身体戒断症状消除后停止用药。

1.替代治疗

阿片类物依赖的替代治疗是通过替代治疗药物和靶细胞膜上的阿片受体结合，产生一系列生物效应，如止痛、抑制呼吸、影响内分泌、影响心血管等。替代治疗药物为阿片类受体激动剂，其与吗啡有相似的药理作用，可与部分阿片受体结合，产生类似的激动作用。将其替代患者原使用的阿片类物质，在一定的时间内逐渐减少并停止使用替代药物，以减轻戒断症状的严重程度[注]北京市药品监督管理局-药品安全—法律法规—药物滥用监测， http://www.bjda.gov.。常用的阿片类替代治疗药物有[注]伍望桥, 陈艳玲. 阿片类物质依赖快速脱毒治疗方法概述[J]. 中国药物滥用防治杂志, 2016, 22(3).：(1)美沙酮；(2)盐酸丁丙诺啡舌下含片；(3)复方丁丙诺啡纳洛酮制剂；(4)盐酸二氢埃托啡。

2.非替代治疗

阿片类物依赖的非替代治疗是通过非阿片类受体激动剂或拮抗剂类药物来减轻阿片类药物依赖的戒断症状。常用药物有：可乐宁/可乐定(α2激动药)、洛非西定(α2激动药)、东莨菪碱(M阻断药)及中枢神经抑制药。

3.对症治疗

其一，中药脱毒治疗。国家食品药品监督管理总局 ( CFDA) 批准用于治疗阿片类药物依赖的中成药有: 福康片、香藤胶囊、益安回生口服液、济泰片、扶正康冲剂、安君宁、正通宁冲剂、玄夏脱毒胶囊、十复生胶囊、参附脱毒胶囊等[注]杨黎华, 任周阳. 阿片类物质依赖治疗综述[J]. 云南警官学院学报, 2018，(1).。

其二，其他方法脱毒治疗。常见方法有针灸、电针、血液净化躯体排毒疗法、抗海洛因疫苗及金属纳米粉末抗海洛因成瘾。

(二)心理脱瘾治疗

对于已完成阿片类物质依赖的生理脱毒治疗的患者，还要降低其心理依赖以防止或减少复吸。身体依赖的症状容易治疗，但心理依赖则难以治疗。成瘾记忆(Addiction memory)一旦形成，很难消除，复吸率居高不下是因其心理依赖难以消除，一直是全世界禁毒工作的难题。在目前情况下，预防复吸的解决方法主要是姑息疗法、长期接受药物替代治疗、理疗抗复吸治疗、心理治疗等。目前公认有一定效果的被多个国家和地区采纳的防止复吸方法主要有三种。

1.美沙酮替代维持治疗(MMT)

替代维持治疗是使用与吗啡、海洛因等药理学相似的阿片类受体激动剂盐酸美沙酮代替非法的阿片类物质，让患者长期服用，以降低阿片类物质依赖者的心理渴求及觅药行为，预防复吸[注]American Psychiatric Association (2013), Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (5th ed.), Arlington: American Psychiatric Publishing, pp.540-546, ISBN 978-0890425558.。

国内外多年的研究证明美沙酮维持治疗( Methadone Maintenance Treatment, MMT )是目前针对阿片类物质依赖应用最广泛、最有效的干预措施，其在减少吗啡、海洛因等阿片类物质滥用，控制HIV/AIDS相关行为，减少与毒品有关的违法犯罪等方面的效果已得到肯定[注]Relapse Prevention and the Five Rules of Recovery. The Yale Journal of Biology and Medicine.88 (3).。我国 2004 年开始在艾滋病疫情较为严重的省份开展 MMT 试点工作，截至2016年底，全国美沙酮替代维持治疗在治人员16.2万人。

美沙酮维持治疗(MMT)的原则一是长期服用；其二是足够适当的剂量为基础：40～100 mg/d。需要注意的是，生理脱毒治疗和心理脱瘾治疗中都用到了美沙酮，但两种不同治疗阶段美沙酮的用法不同，生理脱毒治疗是替代递减治疗，美沙酮用量因人而异、只减不增；而心理脱瘾治疗是替代维持治疗，美沙酮要长期服用且用量推荐较高维持剂量。

2.治疗社区(Therapeutic Community，TC)模式

美国戴托普戒毒康复治疗(Drug Abuse Yield To Our Persuasion，DAYTOP)源于上世纪五、六十年代的戒毒治疗集体(Therapeutic Community，TC)，是一种充满家庭气氛的治疗集体。

TC模式认为物质滥用者在滥用成瘾物质过程中人格和心理发育受阻、停滞、甚至倒退，若要成功戒除物质滥用，保持操守，必须让他们成熟起来。TC采取自愿戒毒方式，居住治疗的时间一般为6至18个月，注重对物质滥用者的重塑，即注重他们生理恢复的同时，更注重对他们进行行为矫治、心理康复和社会技能的培养。在集体生活中学习如何表达自己的意愿，停止滥用物质的行为，停止反社会行为，学习各种知识，接受技能训练，逐渐向主流社会的人生观和价值观靠拢，重新成为对社会有用的人[注]杨茂彬, 冯煜, 张官柏, et al. 中美戴托普戒毒治疗康复模式简介[J]. 卫生软科学, 2002, 16(5).。

3.纳曲酮长效缓释剂腹部皮下埋植术治疗

纳曲酮为阿片类受体纯拮抗剂，可与阿片受体结合但不产生生物效应，为阿片类依赖者脱毒后预防复吸的辅助药物。当阿片类物质依赖者完成生理脱毒治疗，身体依赖性消除之后，给予纳曲酮治疗。因纳曲酮为阿片受体纯拮抗剂，此时如果再用阿片类物质，因阿片受体位置被占据，便产生不了快感，阿片类物质就失去了强化剂的作用，患者强烈的阿片渴求行为的条件反射被中断，能消除觅药心理，复吸的可能性由之减少，使康复得以实现。

因纳曲酮能破坏吗啡、海洛因等阿片物质的激动剂效应，患者会千方百计逃避服药，导致治疗失败。为使患者体内保持一定的纳曲酮血药浓度，纳曲酮长效缓释剂腹部皮下埋植术作为一种最新戒除心理依赖的治疗手段应运而生。特别设计出将纳曲酮长效缓释剂埋植在人体皮下，术后四小时左右，药物即在人体内发挥作用，在药物缓释剂有效期内，释放量达到预定值。

使用纳曲酮治疗需注意，使用纳曲酮前，为防止阿片生理脱毒未尽，除检验尿内是否仍有阿片类物质外，通常进行纳洛酮诱发验。未经过脱毒治疗的阿片类物质依赖者服用纳曲酮会引起严重的戒断综合征[注]卫生部关于印发《阿片类药物依赖诊断治疗指导原则》，http://www.westyx.co.。

(三)回归社会

帮助患者回归社会阶段，主要是针对物质依赖者的心理渴求及其他心理行为问题的一系列治疗，主要目的是巩固生理脱毒治疗和心理脱瘾治疗的成果，帮助患者恢复健康，回归社会。

心理行为治疗是阿片类药物依赖戒毒康复治疗的重要内容，目前常用的方法有：动机强化治疗、认知治疗、行为治疗及家庭治疗。需要注意的是，如果阿片类物质依赖者出现了精神分裂症阳性症状，如幻觉、妄想等，则应对其症状进行抗精神病治疗[注]Sordo L, Barrio G, Bravo MJ, Indave BI, Degenhardt L, Wiessing L, Ferri M, Pastor-Barriuso R (April 2017). “Mortality risk during and after opioid substitution treatment: systematic review and meta-analysis of cohort studies”. BMJ. 357: j1550. doi:10.1136.[注]Darke S, Sims J, McDonald S, Wickes W (May 2000). “Cognitive impairment among methadone maintenance patients”. Addiction. 95 (5): 687-95. doi:10.104.。

综上，由于阿片类物质强烈的身体依赖性，对于阿片类物质依赖的戒毒康复治疗，可以分为三个阶段：生理脱毒阶段，心理脱瘾阶段，回归社会。其中生理脱毒阶段现在有较为成熟的药物治疗方法，给予正确的治疗方法，即便是冷火鸡疗法，阿片类物质依赖者均可以在二周左右完成生理脱毒阶段。但是复吸的根本原因在于其心理依赖难以消除，心理脱瘾阶段的治疗方法成效有限。目前除了文中所述的三种治疗方法，VR戒毒视频借助心理治疗中的厌恶疗法，借助视觉的厌恶刺激将成瘾记忆中毒品使用与成瘾记忆的条件反射中断，以此逐步消除心瘾。阿片类物质依赖的戒毒康复治疗，不仅要治疗其身体依赖和心理依赖，还要重建其心理社会能力，使其恢复为一个生理、心理和社会三个维度都健康的个体，恢复其家庭和社会功能，重新回归社会，回归正常生活。