美沙酮国外研究进展综述

2020-12-26胡静雯

江苏科技信息 2020年34期

胡静雯

（江苏恒瑞医药股份有限公司，江苏连云港222047）

0 引言

美沙酮是氨基酮类合成类阿片药物，于1937年第二次世界大战期间首次在德国生产。1947年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准将盐酸美沙酮注射液用作镇痛药。美沙酮的镇痛作用比吗啡、哌替啶稍强，成瘾性等副作用也相对较小，适用于各种原因引起的剧痛。美沙酮是半衰期最长的阿片类药物，且是唯一同时具有μ阿片受体激动和NMDA受体拮抗特性的阿片类药物。美沙酮不易产生耐受性、药物依赖性低，20世纪60年代初期开始作为治疗海洛因依赖脱毒和替代维持治疗的药物。

1 药学概述

盐酸美沙酮为无色结晶或白色结晶性粉末，分子量为345.91，解离常数为8.94（C21H27NO），分配系数为3.93（C21H27NO），最大吸收波长295 nm（C21H27NO）；可溶于水；易溶于乙醇和氯仿；几乎不溶于乙醚和甘油。美沙酮可经光化学产生羟基自由基，反应速率常数为1.05×10-10cu cm/molec-sec at 25℃（est），需避光保存；由于缺乏相应基团，美沙酮在环境条件下难以水解；美沙酮在pH＞6时会产生沉淀；美沙酮受热分解为氮氧化物。

美沙酮是一个高度柔性分子，质子化后氮原子上带有正电荷，能与羰基氧原子上的孤对电子相互吸引，通过非共价键的相互作用可使之与哌替啶构象相似。

美沙酮的合成可用二苯乙腈为原料，在氨基钠或丁醇钾催化下与2-氯-N，N-二甲基丙胺作用生成几乎等量的2，2-二苯基-4-二甲胺基戊腈及异构体2，2-二苯基-4-二甲胺基-3-甲基丁腈。二者经与溴化乙基镁进行Grignard反应后，分别得到消旋的美沙酮和异美沙酮，最后进行分离。

美沙酮注射液与含有氨茶碱、氯化铵、异戊巴比妥、氯噻嗪钠、苯妥英钠、肝素钠、甲氧西林钠、呋喃妥因钠、戊巴比妥钠、苯巴比妥钠、碳酸氢钠和硫喷妥钠等溶液存在物理或化学不相容性。

2 非临床研究

2.1 药理学

美沙酮可激动μ、δ阿片受体，有强效镇痛作用，其效能为吗啡的2～3倍，静脉给药起效快，持续时间长。美沙酮为消旋体，左旋体的镇痛效力较右旋体强8～50倍［1］。右美沙酮还可拮抗NMDA受体，一方面可以翻转对吗啡的耐受使其成瘾性较低，另一方面还被证明可以减少大鼠模型中的神经性疼痛。美沙酮的镇静作用与吗啡相似，但弱于吗啡。单剂量引起的催眠作用轻于等剂量的吗啡，但若反复应用，可由于药物蓄积引起明显的镇静作用。美沙酮可用于肺癌晚期的难治性咳嗽，但作用时间长、易蓄积，不如吗啡常用。美沙酮即使在完全黑暗的情况下也能引起瞳孔缩小，但并非病理性，在用药过量情况下则由于缺氧可能出现瞳孔散大。在SD大鼠中，美沙酮可产生与吗啡相似的心肌梗死面积缩小效应，但弱于吗啡，可能由δ阿片受体介导，心脏保护作用取决于心肌缺血的持续时间并可被纳曲酮阻断［2］。研究发现，美沙酮可通过激活半胱氨酸蛋白酶-9和半胱氨酸蛋白酶-3，下调Bcl-xL和X染色体相关凋亡抑制剂，裂解多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶，凋亡诱导和激活凋亡路径，抑制白血病细胞增殖和诱导癌细胞死亡，克服了白血病细胞中的阿霉素耐药、多药耐药和凋亡抑制剂［3］。

2.2 毒理学

大鼠腹腔注射美沙酮，美沙酮可经由μ阿片受体引起呼吸抑制、低氧血症和呼吸性酸中毒，呼吸抑制涉及降低呼吸中枢对二氧化碳增加和电刺激的反应性。此过程亦受κ受体调节，美沙酮的呼吸抑制可被纳洛酮、纳曲酮所拮抗。急性暴露试验中，美沙酮全身给药可导致小鼠晶状体前部迅速出现混浊，这种现象与吗啡或哌替啶类似。亚慢性暴露试验中，美沙酮可在SD大鼠中诱发痛觉过敏，停用后痛觉过敏消失。Fischer 344大鼠的致癌性评估显示，雄性或雌性大鼠（人体每日口服剂量的1.3～2.3倍，两年）并未有与给予美沙酮相关的肿瘤增加；B6C2F1小鼠中，采用15 mg/kg/天/两年（人体每日口服剂量的0.6倍）给予美沙酮，雌性小鼠垂体腺瘤明显增加。发育或生殖毒性试验中，给予妊娠大鼠美沙酮可导致幼仔数量减少、活力降低、体重降低；在仓鼠中发现神经管缺陷胎仔数量增加。美沙酮可使得催乳素、生长激素、皮质酮分泌增加，血清促甲状腺素水平降低。美沙酮在小鼠体内显形致死试验和哺乳动物体内精元染色体畸变试验中呈阳性，在大肠杆菌DNA系统修复、克雷索氏菌和小鼠淋巴瘤正向突变试验中均呈阳性［1］。静脉注射美沙酮可呈剂量依赖性地降低小鼠的血糖。

美沙酮导致心律失常的因素可能包括抑制hERGK+通道［4］在内的多种机制，其中右美沙酮可能起主要作用［5］；与经典的局部麻醉药（LA）受体位点相互作用以抑制Nav1.5通道，此种机制可能不具备立体特异性［6］。

3 临床研究

3.1 药代动力学

静脉注射美沙酮约4 min起效［7］，血浆蛋白结合率约为60%～90%，广泛分布于全身组织，可透过胎盘屏障，并分布进入乳汁。美沙酮主要在肝脏代谢为N-脱甲基及环化反应，代谢产物无活性，代谢产物及美沙酮原形经由粪便和尿排泄。美沙酮药动学个体差异大，单次或重复多次给药，药动学的特征也有很大不同，消除半衰期变化很大（据报道变动范围为15～60 h），单次给药半衰期可超过18 h，重复给药时，需要谨慎调整剂量。美沙酮会在脂肪组织中蓄积，半衰期与患者个体的脂肪比例有关。小剂量美沙酮（5～10 mg）的镇痛半衰期比起消除半衰期短，可能导致患者给药频率增加和药物蓄积。当给予20 mg或更高剂量时，半衰期与镇痛效果接近，约35 h。

美沙酮的处置具有立体选择性，在儿童和成人中，血浆中的左美沙酮浓度更高，而其全身消除速度更快。美沙酮儿童和新生儿中的药代动力学参数与成人相似。在健康志愿者中，右美沙酮的消除半衰期为（48±19）h、左美沙酮的消除半衰期为（34±14）h［8］。美沙酮的代谢差异还与肝药酶遗传差异性有关，CYP3A4代谢活性差异在个体之间可达到14倍，CYP3A4的表型显著影响美沙酮的血药浓度，弱代谢者美沙酮的血药浓度为强代谢者的2倍。在中国健康人群中，CYP3A4*1G的携带者为37.0%，CYP3A4*18B携带者为30.8%，这两种基因的携带者均会造成酶活性下降，从而导致美沙酮血药浓度增加。CYP2B6基因是高度多态性的［9］，其中CYP2B6*6很重要，它普遍存在于非洲人、亚洲人（中国健康人群发生频率18.4%）和西班牙裔中，CYP2B6*6携带者的静脉和口服R-和S-美沙酮代谢显著降低，而另一个不太常见的CYP2B6*4携带者中静脉和口服R-和S-美沙酮代谢也会显著降低，不仅如此，CYP2B6*6导致的代谢延缓，还会导致QT间期延长的个体差异。因此临床使用美沙酮时，根据CYP2B6的基因型进行个体化治疗，不仅可以提高疗效，而且有利于降低心律失常及猝死的风险。除了CYP2B6，CYP2D6的表型对美沙酮的代谢也有影响，CYP2D6*4携带者具有更高的美沙酮血药浓度，但我国人群中发生频率很低。发生频率较高的是CYP2D6*2和CYP2D6*10，两种基因携带者在中国健康人群中发生频率约为14.0%和49.0%，其中CYP2D6*2携带者的酶活性正常不影响美沙酮代谢，CYP2D6*10携带者酶活性下降导致美沙酮代谢降低。

使尿液酸化或碱化的药物会影响美沙酮的药动学，酸性pH时机体清除率增加，碱性pH时机体清除率降低。

从目前遗传药理学的研究结果看，CYP3A4、CYP2D6、CYP2B6、P糖蛋白和μ阿片受体的遗传变异在美沙酮个体差异中发挥着较为重要的作用，导致美沙酮反应个体差异的原因是多个基因共同影响的结果，在个体化给药时需要考虑多个基因多种变异情况。

3.2 有效性

对于肝肾功能不全，严重的神经性疼痛或其他阿片类药物难以治疗的患者，美沙酮可能是首选的阿片类药物。

1982年，Gourlay等首次报道了单剂量美沙酮在手术中的应用。在接受大型手术的住院病人中已证实，术中使用长效阿片类药物美沙酮的镇痛效果要好于重复剂量的短效阿片类药物，并可进一步减少阿片类药物的需求［10］。在上腹部切开术患者中（20 mg vs 20 mg吗啡），美沙酮术后的阿片类药物需求量低（12±8 vs 41±14 mg）；在复杂的脊柱手术中，接受术中美沙酮（0.2 mg/kg）与舒芬太尼输注的患者相比，患者术后阿片类药物的需求降低了50%；在脊柱融合术中，与氢吗啡酮相比，美沙酮（0.2 mg/kg）降低了术后72 h阿片类药物的总需求量。在心脏外科手术中，与芬太尼相比，术中美沙酮（0.3 mg/kg）降低了术后72 h阿片类药物的总需求量。术后30天的随访中，一些次要结果也显示了与短期阿片类药物相比，接受美沙酮治疗的患者（当量吗啡）也有明显改善，术后30天消耗的阿片类药物总量明显减少［9］。美沙酮的最低有效浓度可能因手术程序而异，范围为0.1～0.3 mg/kg。Berde等［10］综述了美沙酮的术中应用，术后随访发现，在接受美沙酮治疗的脊柱手术患者术后的前3个月疼痛减轻，阿片类镇痛药的需求较少，咳嗽和运动引起的背痛评分降低，对睡眠的干扰较小；心脏外科手术患者在术后1个月内周疼痛发作频率较芬太尼组更低。由于术后1～3天的患者高疼痛评分有60%将发展为慢性术后痛（术后至少3个月的持续存在的疼痛），所以美沙酮长达72 h的持续镇痛管理有助于预防相应的术后急性疼痛向慢性疼痛的转化。

在血管闭塞性发作引起镰状细胞病（SCD）儿童和成人疼痛治疗中，常用吗啡作为阿片类镇痛药物，但它并非最佳选择，因为在SCD患者中吗啡具有更高的清除率和更短的半衰期［11］，从而使得镇痛剂量可能需要增加，吗啡在SCD中的使用还与急性胸腔综合征风险增加有关。以上种种因素导致吗啡用量可能不足，造成60%～70%的患者会继续遭受剧烈疼痛。而美沙酮在SCD中则可能比吗啡更有优势，包括起效更快（美沙酮5 min vs吗啡1.5～2 h）、消除半衰期（右旋美沙酮（48±19）h/左旋美沙酮（34±14）h vs吗啡2～3 h）和作用持续时间更长。此外，SCD患者有10%～20%肾功能不全，需要有针对性地调整吗啡剂量，然而美沙酮代谢产物为非活性代谢产物，肾功能不全患者无须调整剂量。目前常在老年SCD患者中使用美沙酮。

美沙酮是唯一兼具μ阿片受体激动剂和NMDA受体拮抗剂特性的阿片类药物，使得其可能相对于其他阿片类药物具有优势。但在神经痛领域本身，美沙酮的临床应用尚缺乏足够经验和证据。尽管随机对照试验的证据基础还很少，美沙酮已用于不能耐受其他阿片类药物的癌症疼痛患者的治疗。美沙酮可在姑息患者中使用。

3.3 安全性

美沙酮的主要危害是呼吸抑制，其次是全身性低血压，患者还可发生呼吸停止、休克、心脏骤停和死亡。美沙酮术中使用导致呼吸抑制和低氧血症较普遍，但易于控制［12］。

美沙酮在高剂量下，或长期使用以及与其他药物合用时（尤其是接受美沙酮维持治疗的人中），QT间期延长和TdP的风险增加［13］。根据美国一项研究统计［14］，1997—2011年，共有3 331 270例FAERS病例（自愿报告），其中11 015例涉及盐酸美沙酮。在与美沙酮有关的不良事件中，1 646例（14.9%）涉及室性心律不齐或心脏骤停，379例（3.4%）涉及QTc延长或扭转尖端。2002年之后，室性心律不齐或心脏骤停是与美沙酮相关的最常见不良事件。1997年11月—2002年9月，QTc延长或扭转的平均月度报告数量为0.3（95%CI，0.1至0.5），而2002年10月—2011年6月则增加至3.5（CI，2.5至4.8）。在美沙酮相关的QTc延长或扭转性扭转发作中最常被引用的伴随药物是抗逆转录病毒药物（用于HIV）和苯二氮卓类药物。在服用美沙酮之前，进行心血管筛查是合理且廉价的。

美沙酮静脉和口服给药可引起血糖降低，且呈剂量依赖性。美沙酮的恶心、便秘和精神错乱比其他阿片类药物少见。美沙酮通过非免疫机制进入肥大细胞并释放组胺，导致潮红、瘙痒和荨麻疹。

根据英国DAP数据，1964—2020年，静脉途径美沙酮导致的不良事件共有38例（所有给药途径下的不良事件共1 867例，静脉途径占比2.0%），无致死病例（其余给药途径有217例死亡病例，其中184例死亡病例的给药途径不明，占据绝大多数比例）。静脉注射途径下心脏方面的不良事件有5例（占所有给药途径不良事件的8.1%），呼吸系统不良事件6例（占所有给药途径不良事件的5.4%）。国外临床实践和不良事件数据均证明，尽管存在呼吸抑制、低氧血症和QT间期延长风险，但在严格的个体化给药管理下，美沙酮静脉注射并未给患者增加更多不可控的风险。