姜黄素在肺部疾病中的研究进展

张金兰 李朝霞 黄支隆 综述 刘维佳 审校

(1.贵州医科大学，贵州 贵阳 550004；2.贵州省人民医院呼吸与危重症医学科，贵州 贵阳 550002)

1 姜黄素的生物学特性

1.1姜黄素的结构 姜黄素的分子式为C21H20O6，其化学结构如图1所示，主链为不饱和酯及芳香族基团，故而在水中的溶解度很低，是植物界少有的具有二酮色素的二酮类化合物，1870年首次从姜黄中分离出来，1910年被发现其双阿魏酰甲烷的化学结构。姜黄素为橙黄色结晶粉末，味稍苦，是一种相对分子质量较低的脂溶性多酚类化合物，不溶于水和乙醚，溶于乙醇、丙二醇，易溶于冰醋酸和碱溶液。

图1 姜黄素的化学结构

1.2姜黄素的生物学作用 现有的研究已发现姜黄素具有抗炎、抗氧化、抗病毒、抗肿瘤、调脂、抗凝、抗纤维化、抗动脉粥样硬化等广泛的药理活性，且毒性低、不良反应小。近年来，姜黄素得到了众多研究者的青睐，越来越多的研究表明，姜黄素具有广泛的治疗特性，在多种疾病中具有良好的临床应用前景。

2 姜黄素在肺部疾病中的作用

2.1抗炎 炎症是很多肺部疾病的诱因，也是影响肺部疾病预后不良的独立危险因素，姜黄素能作用于炎症反应相关的许多分子靶标来调控炎症反应。研究发现，姜黄素可能通过细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)途径抑制炎症细胞因子，最终抑制脂多糖(lipopolysaccharides，LPS)诱导的气道炎症[1]，还可能与调节炎症介质的释放顺序有关[2]。姜黄素还能通过Notch1-GATA3信号途径，对小鼠的急性呼吸道炎症起保护作用[3]。此外，有毒金属镉可导致慢性炎症性肺疾病如慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary diseases，COPD)，姜黄素可以阻止由人类呼吸道上皮细胞和镉引起的白介素-6(IL-6)及白介素-8(IL-8)的分泌，从而防止因吸入镉而引起的呼吸道炎症[4]。综合来看，姜黄素可通过：(1)下调炎症因子和上调抗炎因子降低中性粒细胞在肺内的聚集；(2)下调一氧化氮、NF-κB、Notch1-GATA3等炎症相关信号通路减轻宿主过度的炎症反应；(3)调节吞噬细胞的活性来改变免疫细胞的免疫功能，从而调控细胞增殖来影响其免疫功能。

2.2抗氧化、清除氧自由基 现代医学研究发现，疾病的发生和自由基形成有关，姜黄素作为一种天然的抗氧化剂，其分子结构中的酚性羟基可以捕获或清除自由基，可调节免疫细胞和炎症细胞的氧化作用。体外刺激马的中性粒细胞和人类早幼粒白血病细胞(hl-60)，结果显示新水溶性姜黄素(NDS27)显著抑制两种细胞类型的活性，显示很好的细胞内抗氧化作用且呈剂量依赖性[5]。还有研究[6]发现，使用姜黄素治疗大鼠COPD后，细胞色素C氧化酶的线粒体酶活性、琥珀酸脱氢酶、骨骼肌线粒体中的Na+/K+-ATP酶和Ca2+-ATP酶的活性都显著增加，姜黄素可通过调节COPD大鼠骨骼肌中丙二醛、锰超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化氢酶、IL-6和肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor，TNF-α)的含量来降低氧化应激和炎症，明显改善了气道炎症和肺气肿，改善COPD相关的骨骼肌功能障碍。持续的氧化应激和氧化损伤可能导致慢性炎症，姜黄素的抗炎作用与抗氧化作用密不可分，相互交叉重叠，部分已经在抗炎部分提及的作用及机制，此处不再赘述。

2.3减轻气道重塑 气道重塑是哮喘慢性化、持续化和严重化的病理基础，也是造成激素抵抗型哮喘的病理因素，直接影响哮喘治疗及预后的主要原因。M.Karaman等[7]研究发现，通过姜黄素治疗后的哮喘大鼠模型，其气管壁厚度、平滑肌厚度均明显减轻，说明姜黄素能改善哮喘大鼠平滑肌敏感度及抑制气道平滑肌细胞(airway smooth muscle cells，ASMC)增殖。高浓度的姜黄素能促进ASMC凋亡，其机制与姜黄素上调caveolin-1的表达和阻断ERK通道有关[8]。姜黄素还可通过减少转化生长因子β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)合成分泌，抑制哮喘大鼠气道胶原沉积，抑制ASMC的增殖从而发挥减轻气道重塑的作用[9]。在封婷婷[10]的实验中，姜黄素管理后的哮喘大鼠气道平滑肌厚度、气道壁厚度、IP3R1的蛋白表达均明显下降，这说明姜黄素抑制哮喘大鼠气道重塑还可能与IP3R1途径有关。此外，姜黄素能降低血清和肺泡灌洗液中细胞间黏附分子-1(intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1)含量，这可能是姜黄素抗气道重塑的原因之一[11]。大量实验表明，姜黄素具有抑制气道重塑、参与哮喘防治的作用，其机制比较复杂，在应用于哮喘防治方面具有很大前景。

2.4抗肺纤维化 肺纤维化(pulmonary fibrosis，PF)是许多间质性肺疾病的终末期改变，随着工业社会的迅速发展，PF的患病率逐年上升。研究发现姜黄素对PF有明显的治疗作用。肌成纤维细胞(myofibroblast，MFB)由成纤维细胞活化而来，是PF的重要致病机理之一，姜黄素可诱导大鼠MFB凋亡来抑制PF的进展，还可使成纤维细胞的细胞周期停滞来抑制肺成纤维细胞的活化及增殖[12]，它还能通过降低基质金属蛋白酶-9(matrix metalloprotein-9，MMP-9)的活性从而抑制小鼠PF模型的进展[13]。机体内氧化与抗氧化系统的失衡是PF另一个重要的发病机制，研究[14]发现，姜黄素不仅可以纠正氧化与抗氧化系统的失衡，还可调节自由基水平减轻肺组织的损伤，达到抑制PF的目的。姜黄素还可以通过调节细胞信号通路，如阻断由TGF-β1介导的ERK通路，从而实现对PF的抑制作用[15]。此外，对大鼠辐射照射模型的组织病理学的分析[16]发现，小细胞的累积、间质性水肿、肺泡间隔层厚度、血管性纤维化以及在放射治疗肺内的塌陷均被姜黄素抑制，研究显示长期使用姜黄素治疗可以减少因辐射而引起的肺部炎症和纤维化。

2.5治疗和预防肺癌 姜黄素是一种无毒安全有潜在抗癌活性的药物，姜黄素可通过调控肿瘤细胞相关因子及信号传导等途径，发挥其抗肿瘤作用。姜黄素可以干扰人类肺癌细胞(A549)的生长周期，使肺癌A549细胞停滞于G1期从而抑制A549细胞增殖，其机制可能与上调B淋巴细胞瘤-2相关因子X基因(bcl-2-associated X，bax)的表达，下调B淋巴细胞瘤-2基因(B-cell lymphoma-2，bcl-2)的表达，活化下游Caspase-3信号，从而抑制细胞增殖，诱导细胞凋亡[17]。姜黄素还可能通过抑制PI3K/Akt/mTOR途径来诱导细胞凋亡和自噬，从而抑制A549细胞的生长[18]。姜黄素还是一种良好的血管生成抑制剂，可通过抗肿瘤细胞血管生成间接诱导肿瘤细胞凋亡。研究[19]发现姜黄素可通过上调血管内皮抑素(endostatin)及下调血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的表达，抑制血管生长进而抑制入侵肺的肿瘤细胞的迁移，从而具有潜在的治疗肺部肿瘤的作用。

2.6减少气道黏液高分泌 在临床实践中，因气道黏液高分泌导致气道阻塞或窒息引发患者死亡的病例并不少见，慢性黏液高分泌已经成为COPD和哮喘发病率和死亡率升高的独立危险因素。氧化应激、炎症反应、蛋白酶失衡等都是参与气道黏液高分泌的重要病理生理机制。表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)信号通路在这些机制中处于核心地位，在多种因素刺激下，EGFR被活化从而引起气道黏蛋白表达增加。在卵清蛋白诱导的过敏性气道炎症的小鼠模型中，姜黄素能抑制气道黏液的分泌并保持肺部结构的完整性，降低气道黏液高分泌且不损伤肺部的原有结构[20]。在小鼠哮喘模型中，姜黄素减少了炎症细胞的积累和杯细胞增生，改善了粘液分泌和气道高反应性，其机制可能是通过核因子E2相关因子2(Nrf2)/ 血红素氧合酶1(heme oxygenase，HO)途径来实现的[21]。

2.7对急性肺损伤的保护作用 急性肺损伤(acute lung injury，ALI)是很多危急重症的常见并发症，姜黄素作为一种天然的抗氧化剂，可以作为一种替代疗法治疗ALI。研究[22]发现，姜黄素可以抑制糖尿病大鼠肺中NF-κB的活化，从而减少肺炎反应和氧化应激，最终缓解糖尿病引起的肺损伤；同理，姜黄素还可以通过抑制NF-κB介导的炎症基因的表达来保护肺移植相关的损伤。姜黄素对小鼠的缺血后再灌注损伤有一定的保护作用，可能通过抑制NF-κB、ICAM-1、MMP-9和caspase-3的表达来实现[23]。姜黄素还可抑制机械通气所致的炎症反应和氧化应激失衡，对机械通气所致肺损伤(ventilator-induced lung injury，VILI)产生保护作用，给姜黄素预先给药还可减轻单肺通气所诱发的肺损伤，其机制可能与Nrf2蛋白表达上调有关[24]，还可能与其抑制c-Jun氨基末端激酶(c-jun n-terminal kinase，JNK)诱导的细胞凋亡有关[25]。用姜黄素预处理金黄色葡萄球菌诱导的急性肺损伤模型，发现姜黄素能显著减弱金葡菌引起的肺炎、屏障破裂、肺水肿和血管渗漏等病理变化，减弱了纤溶酶原激活物抑制剂-1的活性，减少了中性粒细胞浸润，同时减少了促炎细胞因子和趋化因子，说明姜黄素能通过多路径减轻金黄色葡萄球菌引起的急性肺损伤[26]。姜黄素对病毒引起的急性肺损伤也有保护作用[27]。

3 小结与展望

随着经济社会的不断发展，矿物质粉尘、空气污染物、香烟烟雾、化学药物和射线等有害物质已成为急性和慢性肺部疾病重要致病因素，不断开发新药显得尤为重要。目前，植物来源的药物越来越受重视，姜黄素在肺部疾病中具有抗炎、清除自由基、抗氧化、减轻气道重塑、减少气道黏液高分泌、抗肺纤维化等作用。对姜黄素作用机制的研究虽已深入到细胞和分子水平，但由于姜黄素对多个分子靶点的结合行为主要表现为调节作用，而不是直接抑制，姜黄素成为候选药物进入临床还有一段距离，因此，姜黄素分子靶点和调控机制仍需更深入的研究。此外，由于姜黄素溶解度小，在体内又易被代谢，血药浓度很低，使得病灶中维持有效药物浓度比较困难，解决姜黄素溶解度和生物利用率应当成为研究重点方向。最新研究显示，姜黄素和透明质酸可以产生一种协同增强效应从而提高姜黄素的雾化性能[28]，人们利用一种亲水脂分子组成的囊泡装载姜黄素微粒制作姜黄素吸入剂型从而改善姜黄素的吸收[29]。因此，未来应该重点对姜黄素开展药物剂型、给药方式以及药物结构改造等方面的研究，使姜黄素成为更实用、高效、低毒的新型药物。