以纳差、恶心为首发表现的多发性骨髓瘤一例

邓永芳 王 静 许 平 徐 萍

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）又称浆细胞骨髓瘤（plasma cell myeloma），起病隐匿，临床表现主要与骨髓瘤细胞增生和M蛋白血症有关，多以感染、肾损害为首发症状，亦会发生骨质破坏骨痛、贫血、出血倾向、高黏滞血症等。MM的临床表现涉及多个系统，诊断困难。本例患者以纳差、恶心等消化系统症状为首发表现，外院诊断为慢性肾脏病3期、类风湿关节炎、胃溃疡，经保肾护胃等治疗后无明显改善。患者随后至上海交通大学附属第一人民医院松江分院（以下简称本院）行进一步诊治，经多学科讨论并完善检查考虑诊断为MMλ轻链型，患者病情进展快，最终死亡，现综合探讨其诊疗情况。

1 病例介绍

患者女，63岁，退休工人，因“无明显诱因出现纳差2个月”于2017年10月3—20日在上海市某三级医院肾内科住院治疗，诊断为“慢性肾脏病3期、类风湿关节炎、胃溃疡”，予保肾、护胃等治疗后无明显改善。2017年10月25日患者纳差加重，并出现进食和饮水后恶心、呕吐，呕吐物为绿色液体样物质，含黏液，病程中无腹痛、发热、呕血症状。2017年10月28日因“纳差2个月，加重伴恶心、呕吐3 d”收入上海交通大学附属第一人民医院松江分院消化内科病房。患者入院前未服用噻嗪类利尿剂等特殊药物。既往史：2017年5月出现关节痛，3个月后血肌酐水平（130μmol/L，正常参考值为45～84μmol/L）升高，血钙水平（2.21 mmol/L，正常参考值为2.25～2.75 mmol/L）稍降低；高血压病史10余年，曾服用厄贝沙坦治疗，因近期血压不高停药近1个月。入院体格检查：血压131/92 mm Hg（1 mm Hg＝0.133 kPa）；神志清楚，精神稍软；呼吸平稳，双肺呼吸音清，未闻及明显干湿性啰音；心率79次/min，律齐，心脏各瓣膜听诊区未闻及明显干湿性啰音；腹部平坦，双侧对称，未见腹壁浅静脉曲张，未见肠型和蠕动波；腹软，全腹无压痛、反跳痛，未扪及肿块，肝脾未触及，胃区无振水声；肝浊音上界右锁骨中线第五肋间，肝区无叩击痛，无移动性浊音；肠鸣音3～4次/min。

1.1 临床检查

1.1.1 外院实验室检查 血肌酐（196.4μmol/L）和血钙（3.16 mmol/L）水平均升高。血常规：白细胞计数17.72×109/L，中性粒细胞占0.68，红细胞计数3.52×1012/L，血红蛋白101 g/L，血小板计数307×109/L；细胞形态为分叶核细胞所占比例（0.87，其中嗜碱性分叶核细胞占0.01）升高，淋巴细胞（0.10）和单核细胞所占比例（0.02）均降低；红细胞沉降率（ESR，47.7 mm/1 h，成人女性正常参考值为0～12 mm/1 h）升高。轻链组套（尿液）：λ轻链（4 210.0 mg/L，正常参考值为＜3.9 mg/L）、κ轻链（22.8 mg/L，正常参考值为＜7.1 mg/L）水平均升高。24 h尿蛋白定量5.61 g。心肌酶谱：肌红蛋白（Myo，227.4μg/L，正常参考值为28～72μg/L）水平升高，肌钙蛋白（Tn）I水平（0.1μg/L，正常参考值为0～0.6μg/L）无异常。自身抗体谱全套（ANA）、血清风湿病多肽抗体谱（ENA多肽抗体谱）、4项免疫球蛋白（Ig A、IgG、IgM、IgE）指标均无异常，感染4项（乙型肝炎病毒表面抗原、丙型肝炎病毒抗体、梅毒螺旋体抗体、人类免疫缺陷病毒1＋2型抗体）指标均呈阴性，25羟维生素D水平、甲状腺功能和性激素指标均无异常。

1.1.2 本院实验室检查血白蛋白（25.4 g/L）、血钾（3.1 mmol/L）、血氯（94.6 mmol/L）水平均下降，血肌酐（215μmol/L）、尿素氮（12.20 mmol/L，正常参考值为2.86～8.21 mmol/L）、尿酸（803μmol/L，正常参考值为0～416μmol/L）、血钙（3.86 mmol/L）水平均升高，血磷（1.24 mmol/L，正常参考值为0.74～1.39 mmol/L）水平等其他电解质和肝肾功能指标均无异常。心肌酶谱：肌酸激酶（CK，53 U/L，正常参考值为25～173 U/L）水平无异常，乳酸脱氢酶（LDH，302 U/L，正常参考值为90～250 U/L）、Myo（670.2μg/L）、高敏肌钙蛋白 T （hs-TnT，0.147μg/L，正常参考值为0～0.014μg/L）、B型钠尿肽前体（BNP，8.557μg/L，正常参考值为0～0.9μg/L）、肌酸激酶同工酶（CK-MB，7.37μg/L，正常参考值为0～4.87μg/L）水平均升高，TSH水平无异常，甲状旁腺素（PTH）水平（16.23～13.08μg/L）先正常后降低。女性肿瘤标志物8项指标：糖类抗原（CA）19-9 （161.2 k U/L，正常参考值为0～39 k U/L）、细胞角蛋白19片段（5.03μg/L，正常参考值为0～5μg/L）、神经元特异性烯醇化酶（NSE，29.76μg/L，正常参考值为0～16.3μg/L）水平均升高，CA724、甲胎蛋白、癌胚抗原、CA125、CA153水平均无异常。24 h尿量（1 300 mL）正常，24 h尿 钠 （56.21 mmol，正常参考值为130～260 mmol）、24 h尿 氯（49.13 mmol，正常参考值为170～255 mmol）水平均下降。尿本-周蛋白定性阴性。外周血细胞形态：分叶核细胞所占比例（0.87）升高，淋巴细胞和单核细胞所占比例（分别为0.10和0.02）均降低，嗜碱性分叶核细胞占0.01，自身抗体、类风湿因子（RF）、抗环瓜氨酸肽抗体（CCP）等检测均呈阴性，免疫球蛋白（Ig）A、IgE水平无异常，IgG、IgM水平下降。

1.1.3 外院辅助检查 胃镜检查示，胃窦溃疡（H1期），萎缩性胃炎，幽门螺杆菌（H.pylori）阳性（图1）。腹部CT检查示，小肠扩张，小肠壁增厚，需结合临床检查除外不全性小肠梗阻。胸部CT检查示，左肺上叶实性结节，肉芽肿结节可能性大，双肺下叶灌注不均，请结合临床，主动脉和冠状动脉硬化。腹部超声检查示，胆囊结石。双肾单光子发射计算机断层扫描（SPECT）检查示，双肾血流灌注减低，功能中度受损［左肾肾小球滤过率（GFR）值为16.32 mL/min，右肾为21.43 mL/min）］；总肾有效血浆流量（ERPF）值和左、右肾ERPF值均降低。心电图和心脏超声检查均无明显异常。全身骨扫描未见明显异常，仅腰椎退行性变。腹部超声检查示，肝右叶钙化灶，轻度脂肪肝；胆囊多发结石（较大者体积达1.4 mm×9.0 mm），胆囊壁粗糙；双肾皮质回声稍增强（请结合肾功能指标）。骨髓穿刺结果示，粒、红二系增生活跃，巨噬系血小板散在、成簇可见，浆细胞系统共占0.04，请结合临床和相关检查结果。

图1 胃镜提示胃窦溃疡，萎缩性胃炎，H.pylori阳性

1.1.4 本院辅助检查 腹部增强CT检查示，中下腹部部分小肠壁增厚，肠腔充气，考虑炎性反应可能（图2），请结合临床，胆囊多发结石；小肠低位梗阻趋势，建议随访。腹部超声检查示，双肾皮质回声增强、左肾肾盂扩张。阴道超声检查示，子宫肌瘤（肠腔明显扩张）。甲状腺＋甲状旁腺超声检查示，甲状两叶实性结节，拟甲状腺影像报告和数据系统（TIRADS）3类（右叶多发）。甲状腺增强MRI检查示，甲状腺左叶乏血供占位，腺瘤可能。甲状腺增强CT检查示，甲状腺左侧叶结节，考虑腺瘤可能；右侧叶可疑低密度灶，建议结合临床和其他检查结果。双手X线摄片示，双手骨质疏松。

图2 腹部增强CT

1.2 临床诊断 入院诊断：恶心呕吐待查、高钙血症查因。修正诊断：MMλ轻链型。

1.3 临床治疗 予以奥美拉唑抑酸治疗，鲑鱼降钙素注射液降血钙治疗，别嘌醇降尿酸治疗，碳酸氢钠碱化尿液治疗，莫沙比利促进胃肠动力，谷胱甘肽片抗氧化治疗，并补充复合维生素B和补液营养支持。入院后第4天患者血钙水平恢复正常，肾功能（血尿酸、尿素氮）、心功能（Myo、BNP）指标（表1）均较入院时好转，纳差、恶心、呕吐症状有所改善，24 h尿量1 000～1 800 mL。

表1 患者入院后肾功能和心功能指标的变化

2 病例讨论

内分泌科：患者出现纳差、恶心、呕吐等症状，中下腹部小肠积液伴轻度扩张。考虑与高钙血症有关，需排除代谢性疾病导致的高钙血症，如甲状旁腺功能亢进（甲状腺旁腺肿瘤）、促胃液素瘤、脑垂体肿瘤、多发性神经内分泌肿瘤、胰岛素瘤、骨转移破坏、甲状腺功能亢进，维生素D、维生素A或其他代谢产物摄入过多。建议同时测定血钙、白蛋白、PTH水平，计算矫正血钙［血钙＋（47－白蛋白）×0.02］水平；建议将血液样本送至上海长征医院测定促肾上腺皮质激素（ACTH）、皮质醇、IgD和IgE水平，并行血尿蛋白电泳；至上海交通大学附属第一人民医院行甲状旁腺SPECT检查、全身正电子发射计算机体层显像（PETCT）检查。视患者心功能情况加强补液（5%葡萄糖氯化钠），鼓励其正常饮食，多饮水，补充白蛋白、维生素B1、维生素B6、维生素B12，加用还原型谷胱甘肽抗氧化治疗。

肾内科：患者出现高钙、关节疼痛、肾损害等症状，外院检查轻链尿液组套λ轻链水平升高明显，需排除MM，但患者骨扫描未提示骨质破坏，骨髓穿刺结果不符合，故诊断本病依据不足，建议至上海长征医院完善24 h尿蛋白定量、血尿蛋白电泳、前体蛋白电泳检查以进一步排除；患者出现肾功能不全、低蛋白血症，需除外肾病综合征；患者外院SPECT检查示双肾血流灌注减低，功能中度受损，考虑缺血性肾损害，建议完善肾脏超声检查，若无肾脏穿刺禁忌，再联系肾内科会诊；加用还原型谷胱甘肽抗氧化治疗。

血液肿瘤科：患者出现高钙、关节疼痛、肾损害症状，外院骨髓穿刺报告提示细胞系统共占0.04，幼浆、火焰浆、双核浆细胞均可见，浆细胞比例＜0.15，免疫球蛋白Ig A、IgE水平正常，IgG、Ig M水平下降，全身骨扫描未见多发性溶骨性穿凿样骨质缺损区或骨质疏松、病理性骨折等，诊断MM的依据不足，建议将血液标本送至上海长征医院复查免疫球蛋白、轻链组套（包括Ig D、IgE），患者关节痛，RF、CCP阴性，不支持类风湿关节炎的诊断。

消化内科：患者为63岁女性，以纳差、恶心、呕吐消化系统首发症状入院，累及多个器官功能损害，包括肾功能不全、心功能不全、不全肠梗阻可能和电解质紊乱，病情复杂。若按一元论分析，可考虑由高钙血症引起，但高钙血症仅为临床表现，需探究其背后的病因，分析引起高钙血症的因素主要包括代谢性因素、恶性肿瘤、血液系统疾病，以及自身免疫性疾病和药物等。首先分析患者是否存在代谢性疾病：患者甲状腺功能正常且食欲减退，甲状腺功能亢进可排除；甲状腺增强MRI检查示左叶乏血供占位，考虑腺瘤可能，诊断腺癌的依据不足；患者有骨质疏松、关节痛、高钙血症，需要考虑原发性甲状腺功能亢进，但甲状旁腺超声检查未见其增生、占位，且血磷水平未见降低，PTH水平无升高，且PTH水平不随血钙降低而升高，故排除甲状旁腺功能亢进；患者无低血糖、低血压、低血钠等皮质功能不全表现，ACTH水平正常，诊断肾上腺皮质功能减退的依据不足，可进一步完善血皮质醇检测；患者无PTH和25羟维生素D水平升高，无低血糖、腹泻、昏迷和精神-神经症状等，故诊断神经内分泌肿瘤的依据不足。其次分析患者是否存在肿瘤性因素：患者CA19-9水平升高，但上腹部增强CT检查未提示胰腺等占位，下腹部多次CT检查未提示占位，且无腹痛，目前诊断消化道肿瘤的依据不足，可进一步完善肠镜检查以协助排查；患者有肺结节，CA19-9、NSE水平升高，但胸部CT检查未提示肺恶性占位，故诊断肺恶性占位的依据不足，必要时可完善PET-CT检查协助排除。再次分析患者是否存在血液系统疾病：患者白细胞计数高，但白细胞分类未见幼稚细胞，且骨髓穿刺结果与急慢性白血病不符，故诊断急慢性白血病的依据不足；患者无发热，无消瘦，无淋巴结肿大，LDH水平无明显升高，故诊断、淋巴瘤的依据不足，必要时可完善PETCT检查协助排除；患者有肾功能不全、关节疼痛、高钙等临床表现，考虑MM，但骨髓穿刺浆细胞比例＜0.10，尿轻链组套无异常，骨扫描无骨质破坏，需复查骨髓穿刺和血尿蛋白电泳以进一步排除。最后分析患者是否存在自身免疫性疾病和药物等其他因素：患者入院前未服用噻嗪类利尿剂等特殊药物，故排除药物性因素；患者关节痛，但RF、CCP阴性，不支持类风湿关节炎诊断；患者自身抗体检测均为阴性，排除自身免疫系统疾病。综上所述，本病例需要进一步完善检查协助诊断，故建议预约外院PET-CT检查，抽血送上海长征医院检验科检测IgD、IgE水平，轻链组套各指标，皮质醇水平，并再次行骨髓穿刺检查。

3 随访结果

2017年11月8日患者恶心、呕吐症状再次加重，食欲差。至上海市第一人民医院行PET-CT检查示，小肠壁弥漫性肿胀、增厚并伴葡萄糖代谢轻度增高，大网膜、肠系膜普遍水肿，考虑炎性肠病；左肾上腺增生，肛管葡萄糖代谢增高，考虑痔疮可能；甲状腺左叶结节伴葡萄糖代谢增高，考虑腺瘤或腺癌均可能，建议必要时行穿刺活组织检查协助诊断；双肺多发结节，建议随访；全身骨髓葡萄糖代谢普遍轻度增高，考虑骨髓增生活跃，脊柱退行性变。血液样本送检上海长征医院结果示，Ig E、血皮质醇、ATCH水平均无异常；轻链组套（血液），游离κ轻链 （12.79 mg/L，正常参考值为3.3～19.4 mg/L）水平正常，游离λ轻链（12 937 mg/L，正常参考值为5.7～26.3 mg/L）水平升高。复查骨髓穿刺提示，浆细胞比例（＞0.10）明显升高。故修正诊断：MMλ轻链型。欲进一步查染色体核型分析，制订化学治疗方案。

2017年11月13日患者出现腹痛、全身骨痛、乏力症状，2 d未排便，排气极少；体格检查全腹有压痛，无反跳痛，肠鸣音0～1次/min，双下肢无浮肿，凝血酶原时间（PT）19.2 s（正常参考值为11.0～15.0 s），活化部分凝血活酶（APTT）59.5 s（正常参考值为28～45 s）。最终患者因出现严重小肠梗阻、肾功能不全、心功能不全、播散性血管内凝血（去纤维蛋白综合征）放弃治疗，于2017年11月15日自动出院，出院后2 d死亡。

4 结 语

MM为克隆性浆细胞异常增殖的恶性疾病，晚期可致骨髓衰竭、白血病等。病因至今不详，包括遗传、病毒、炎性反应、慢性抗原刺激、c-Myc、V-Ha-Vas肉瘤病毒癌基因同源物（HRAS）癌基因的激活。MM在全部肿瘤中占1%，在血液学肿瘤中占10%，中国、日本等国MM发病率均为6/10万，欧美老年和男性 MM 发病率为（2～9）/10万。MM造成的器官与组织损伤包括高血钙、肾功能不全、贫血、骨质破坏、感染、淀粉样变、出血倾向、高黏滞血症等。MM中，轻链型骨髓瘤占10%～20%，以λ轻链型居多，溶骨性病变、肾功能不全、高钙血症和淀粉样变发生率高，预后差。

MM常起病隐匿，临床表现复杂多样，并发症多，易误诊，国内报道误诊率达40.9%～69.1%，其中以消化系症状为首发表现者约占1/8，多表现为恶心、纳差、小肠梗阻、顽固性便秘、肝肿大、脾肿大、腹痛、腹泻、消瘦、贫血等，少数患者首发表现为消化道出血、肝硬化［1-4］。当患者出现恶心、纳差合并多器官损害时，需要考虑MM。本例患者以纳差、恶心、呕吐起病，检查发现肾功能不全、心功能不全、小肠梗阻、高钙血症、低蛋白血症，根据中国 MM诊治指南［5］诊断明确。因病情复杂、进展快，虽被确诊为MM，但患者最终因出现严重小肠梗阻、播散性血管内凝血死亡。

同时，本病例也有一些疑问，患者心脏（Myo、hs-Tn T、BNP水平持续明显升高）、肺（实性结节）、消化系统（小肠壁弥漫性肿胀增厚、不全肠梗阻）异常无法单纯用MM解释。6%～15%的MM患者伴免疫球蛋白轻链型（AL）来源的淀粉样变，造成组织局部增生、肥大、萎缩，引起组织损伤和功能障碍，可累及心脏、肾脏、肺、消化系统、皮肤、神经系统等。有研究［6-7］发现，MM很少引起肠梗阻，如有发生可能与高钙血症、孤立性肠道骨髓瘤有关。此外，文献［8-9］报道MM合并淀粉样肠沉积导致肠梗阻。本例患者多次腹部CT检查结果均提示肠梗阻可能，肠壁增厚，但因患者高龄，恶心症状明显，不能配合完成肠道准备，故未能完成肠镜检查获取病理结果。该患者目前只能考虑继发淀粉样变待排。

综上所述，MM具有高度异质性，MM诊断中骨髓涂片单克隆浆细胞比例由人工计数获得，而骨髓瘤细胞的分布常常是不均匀的，故怀疑MM时需要进行多次骨髓穿刺，并结合多种检查进行诊断［10］。怀疑消化道淀粉样变时，注意行胃肠镜检查和病理刚果红染色。

本病例在上海市医学会消化系病专科分会第一届康哲杯青年医师病例演讲比赛中荣获三等奖