糖代谢紊乱的新风险机制研究与临床应用推广

陆颖理

糖尿病是慢性代谢性疾病，是人类重大的健康问题，全球代谢性疾病患病率不断升高，中国人群糖尿病患病率的上升速度尤为迅猛，超过欧美，不能简单地用经济发展单独解释。笔者团队（图1）紧紧围绕营养卫生（饥饿和饱食交替）、环境重金属污染、免疫及性激素等进行糖代谢紊乱新风险及其机制系列研究。研究成果在上海、浙江、江苏、安徽、山东、吉林、江西、湖南、福建、广西、云南等省市推广；在美国糖尿病学会（ADA）年会上进行交流；举办国际会议和国家级继续医学教育项目6项，来自全国各地的学员人数逾3 000人；接受日本、印度等国际留学生学习，接受新疆、浙江、云南，以及上海郊区等全国各地进修医师数百人；培养博士、硕士研究生60余名，阐明中国糖尿病可能存在的新风险机制，为目前国家重大慢性疾病的重要预防策略提供了理论依据。主要研究成果如下。

图1 上海交通大学医学院附属第九人民医院内分泌代谢研究室主要成员

1 探索生命早期饥饿叠加后期营养过剩引起糖代谢紊乱的“二次打击”现象

笔者研究团队开展了华东地区大规模流行病学调查，根据经济发展水平和城市化水平分层抽样，共纳入受试者12 483人，根据受试者经历饥荒时的年龄把他们分为5组：胎儿期暴露组（出生于1959－1962年），儿童期暴露组（出生于1949－1958年），青少年/成年期暴露组（出生于1921－1948年），未暴露组1（出生于1963－1974年）和未暴露组2（1975年后出生），以未暴露组1为对照组。经济水平由2013年每个抽样地区的人均国内生产总值（GDP）与2013年全国人均GDP相比分为高或低经济水平地区。通过分析发现，生命早期（胎儿期和儿童期）暴露于饥荒（营养缺乏的伤害，即第1次打击）和成年经历经济发展（营养过剩的伤害，即第2次打击）与成年后糖尿病患病风险升高相关。据此，创新性提出了中国糖尿病发病的饥饿与过度饱食交替“二次打击”假说。进一步通过选取当时饥荒较轻和严重的代表性地区人群，通过双重差分模型（difference-in-difference model，DID）发现，与暴露于程度较轻的饥荒相比，胎儿期和儿童期暴露于严重饥荒者的糖化血红蛋白（Hb A1c）分别上升0.31%和0.20%，其糖尿病风险分别进一步升高90%和44%，确立了饥饿和饱食交替“二次打击”营养失衡学说，相关研究成果发表于国际顶级内分泌临床杂志Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism［JCEM，影响因子（IF）为6.21，4篇］和Diabetologia（IF为6.21）。同时建立动物模型进行机制研究，发现“二次打击”的亲子代胰岛组织JAM3表达上调，与蛋白激酶B（AKT）信号通路有关，并作为封面论文发表于食品营养类排名第一的杂志Molecular Nutrition&Food Research（IF为5.15）。

2 探讨环境重金属污染是内分泌干扰物可以导致糖代谢紊乱

笔者团队将城市和郊区、经济发展速度作为分层因素于2014年1月—2016年7月率先在以长江三角洲地区为主的我国东部地区（上海市区和郊区、江西南昌市区和郊区、浙江上虞农村、南京、安徽共22个区域）分层整群抽样，进行环境因素与代谢疾病的流行病学调查，历经3年，发现铅与中国成人肥胖、高血压、血脂紊乱的发病存在相关性。

在正常体重、超重和肥胖的人群中，血铅的平均质量浓度分别为44.2、46.2和47.0μg/L，呈递增趋势。Spearmen秩相关分析发现，BMI与血铅的相关系数为0.061（P＜0.001）。同时发现，环境铅暴露与非酒精性脂肪肝的发病相关。进一步分析铅暴露与心血管事件相关危险因素的关系发现，环境铅暴露与心血管事件的多种危险因素如BMI、血压、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）等密切相关。

首次发现环境重金属铅污染暴露与中国成人糖尿病前期、肥胖、非酒精性脂肪肝之间的关系，相关研究结果发表于Environmental Pollution（IF为5.1）和Scientific Reports（Sci Rep，IF为5.58）。

为深入探索铅暴露引起肥胖的具体机制，笔者团队进一步行低浓度铅暴露（摄铅量0.011 g/d）Wistar大鼠全基因组甲基化测序（BS-seq），结果发现与正常对照组比较，一定量的低浓度铅暴露组的脂肪细胞有DNA甲基化增加现象，差异甲基化基因的KEGG富集区在代谢大范围区域（PLoS One，2016）。铅暴露后可导致体外糖代谢紊乱与免疫调节蛋白B7H4相关。发现3个基因与铅暴露代谢紊乱有关（JCEM，2018）。

提出铅暴露是“内分泌干扰物”为保护环境就有可能预防糖代谢紊乱提供了新的科学依据。

3 研究卵泡刺激素、维生素D等激素与糖脂代谢紊乱新新关系

首次发现中国人卵泡刺激素水平与糖尿病、脂肪肝等密切相关。甲状腺激素与糖尿病前期的发病有关，男性中可能存在雄激素抵抗现象，相关研究刊登于Journal of the American Heart Association（JAHA，IF 为 4.9）和Thyriod（IF为7.557，2篇）；孟德尔随机化分析方法揭示脂肪肝与维生素D没有相关性，发表于Cell和Lancet联合办刊的eBiomedicine（IF为10）；为以激素方面为切入点，进行糖脂代谢紊乱的防治打开了新局面。

4 探索B7H4、JAM3在糖代谢紊乱免疫调节中的作用

B7 H4是B7家族的新成员，目前研究发现其在肿瘤免疫逃逸、移植排斥和自身免疫性疾病的发生中发挥重要调节作用。研究发现，B7H4、JAM3在胰岛部分与胰岛素共定位，在糖尿病中表达明显下调。B7H4、JAM3在机体免疫调节中的作用及其导致糖代谢紊乱的具体机制将为糖尿病免疫治疗提供新思路。

5 开创核素示踪技术研究糖脂代谢紊乱新技术

率先从美国引入核素示踪技术并应用于上述机制的糖脂代谢紊乱方面的研究。建立了中国首个完整的核素示踪剂代谢研究室，填补了国内该领域的空白，率先动态研究中国人的糖脂代谢稳态机制，揭示中国人糖尿病发病机制。

本项目组进一步扩大开展华东地区自然人群队列建设（SPECT-China，Survey on Prevalence of East China for Metabolic Diseases and Risk Factors，ChiCTR-ECS-14005052，www.chictr.org.cn），在中国华东地区浙江省、上海市、江西省、江苏省、安徽省30个点进行了大型流行病学调研，共纳入2万多例人群队列，20万份血液标本，2 000份以上的环境标本，建立国内最大的环境和代谢性疾病样本库之一，包含高达360个信息参数，选取了近200个代谢相关的单核苷酸多态性（SNP）位点。多篇糖代谢紊乱的新风险机制研究及临床应用的研究论文发表于国内外著名杂志，并在ADA和内分泌协会（ENDO）年会进行交流10余次，多次参与其他国际、国内学术会议交流并获得多个奖项。受到欧洲Endocrine Today和美国疾病预防控制中心（CDC）流行病学家Henry Khan关注，并被英国路透社报道。被Nature Reviews Endocrinology（IF为18.318）认为是重要数据，培养的博士研究生撰写的论文获评首届上海交通大学优秀博士论文。