CHA2DS2-VASc评分系统对急性ST段抬高型心肌梗死患者行直接经皮冠状动脉介入治疗中无复流发生的预测价值

李晨光 徐仁德 常书福 戴宇翔 陆 浩 张 峰 马剑英 黄浙勇 钱菊英 葛均波

直接经皮冠状动脉介入（PPCI）是急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）再灌注的首选治疗策略，旨在尽快恢复梗死相关血管的血流灌注，挽救缺血心肌，缩小心肌梗死范围，改善患者长期预后。因此，血流灌注对于PPCI至关重要，血流恢复是评价PPCI效果的指标之一。相关研究［1］结果显示，成功接受PPCI治疗的患者中，仍有12%～39%的患者术中发生无复流，且与不良预后密切相关。无复流的发生机制目前尚未被完全阐明。有研究［2-3］发现，血栓或富含脂质斑块脱落导致微循环栓塞、梗死区域炎性反应、缺血再灌注损伤、内皮功能障碍和心肌细胞水肿等为无复流发生的可能机制，其中微循环栓塞被认为是首要的发生机制。尽管糖尿病、再灌注时间、心肌酶峰值等诸多危险因素被证明与无复流的发生有关，但目前尚未通过相关的危险分层方法来预测PPCI治疗中无复流的发生。

CHA2DS2-VASc评分系统包括充血性心力衰竭、高血压史、年龄≥75岁、年龄65～74岁、糖尿病、卒中、卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）、女性、血管病变，是针对非瓣膜性心房颤动（以下简称房颤）患者设计的卒中风险预测评估模型，其结合了房颤调查和房颤卒中预防两项研究中所明确的卒中独立危险因素，被相关指南推荐可用于非瓣膜性房颤患者卒中和血栓栓塞发生风险的预测评估，并据此制定相应的抗凝治疗方案。然而，近年来越来越多的临床研究［4-7］结果表明，CHA2DS2-VASc评分系统还适用于部分非房颤人群（如冠状动脉性心脏病、外周血管疾病、心力衰竭等）卒中、心血管不良事件和血栓栓塞发生风险的预测评估，可能为早期评价和改善临床预后提供新的思路。本研究旨在探讨CHA2DS2-VASc评分系统对急性STEMI患者行PPCI术中发生无复流现象的预测价值及其临床意义。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究经复旦大学附属中山医院伦理委员会批准。选择2012年1月—2015年10月间因发生STEMI于复旦大学附属中山医院行PPCI治疗的956例患者，男754例、女202例；年龄45～81岁，平均年龄为（60.1±11.9）岁。排除标准：①PPCI治疗前24 h曾接受过溶栓治疗；② 近期合并感染；③ 严重肝、肾功能不全和多脏器功能衰竭；④ 免疫系统或结缔组织疾病；⑤ 合并严重心脏瓣膜疾病；⑥ 具有出血倾向、活动性消化系统溃疡，近期有脑出血或严重消化道出血，有抗血小板或抗凝治疗禁忌证而无法行有效抗凝治疗；⑦ 恶性肿瘤；⑧ 缺血症状出现时间＞12 h；⑨梗死相关血管为静脉桥或支架内再次闭塞所致的急性心肌梗死。

1.2 方法 所有患者在PPCI治疗前均常规口服负荷剂量阿司匹林（300 mg）和氯吡格雷（300 mg），行冠状动脉造影后即刻对靶血管行PPCI治疗，术者根据术中情况决定手术径路、是否行血栓抽吸术和术中是否应用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂。所有影像均连续采集至少4个心动周期，并根据血流速度作适当延长，影像记录速度为30帧/s，采用心肌梗死溶栓治疗（TIMI）血流分级和校正的TIMI帧数（CTFC）方法来定量评价冠状动脉血流灌注程度。TIMI血流分级和CTFC的判定、再灌注治疗策略的选择和PPCI操作均由经验丰富的高年资医师完成。

1.3 STEMI诊断标准 STEMI的诊断标准依照2012年第3版“全球心肌梗死通用定义”，包括心电图ST段在2个或2个以上肢体导联抬高≥0.1 m V，在2个或2个以上胸前导联上抬高≥0.2 m V或新发的左束支传导阻滞，血清特异性心肌损伤标志物心肌肌钙蛋白或肌酸激酶同工酶（CK-MB）超过正常值上限的2倍或参考值上限的99百分位［8］。

1.4 无复流定义 无复流定义为术中靶血管成功开通后，排除血管痉挛、严重夹层或者巨大血栓栓塞等诱因后，冠状动脉内无血流灌注或血流量显著减少［TIMI血流分级≤2级或心肌灌注呈色分级（MBG）0或1级］［9］。TIMI血流分级标准：无再灌注或闭塞远端无血流为0级；部分灌注，造影剂部分通过闭塞部位，但不能使远端冠状动脉充分显影为1级；部分再灌注或造影剂能完全充盈冠状动脉远端，但造影剂进入和清除的速度都较正常的冠状动脉慢为2级；完全再灌注，造影剂在冠状动脉内能迅速充盈和清除为3级。MBG标准：0级为无心肌显影和造影剂浓聚；1级为少量心肌显影和造影剂浓聚；2级为中度心肌显影和造影剂浓聚，但不及同侧或对侧非梗死相关动脉造影时的心肌显影或造影剂浓聚，心肌部分灌注；3级为正常心肌显影或造影剂浓聚，与同侧或对侧非梗死相关动脉造影时的心肌显影或造影剂密度相当，心肌完全再灌注。

1.5 血栓负荷程度 血栓负荷程度根据Yip等［10］的评分方法，无血栓征象为0分；冠状动脉内可见模糊血栓影为1分；冠状动脉内可见确定血栓影像，血栓长度小于血管内径的1/2为2分；确定的血栓，长度为1/2至2倍血管内径之间为3分；确定的血栓，长度大于2倍血管内径为4分。合并下列特征之一即提示为高血栓负荷：① 血栓长度大于参照血管内径3倍以上；② 闭塞近端存在漂浮的血栓；③ 闭塞近端血栓长度＞5 mm；④闭塞处截断征即突然齐头闭塞；⑤ 冠状动脉闭塞相关血管的参照管腔内径＞4 mm，以及闭塞远端造影剂滞留等。

1.6 分组和数据收集 根据术中TIMI血流分级将患者分为血流正常组（靶血管TIMI血流为3级，804例）和无复流组（靶血管TIMI血流≤2级，152例），所有患者均利用CHA2DS2-VASc评分系统进行评分，收集两组患者的临床基线资料、实验室检查结果、PPCI手术相关信息［包括手术时间、SYNTAX积分、梗死相关血管情况，TIMI血流0至1级、伴高血栓负荷、术中行血栓抽吸、术中冠状动脉内予替罗非班、行支架植入术的患者构成比，植入支架情况，术中发生室性心动过速（以下简称室速）或心室颤动（以下简称室颤）、术中行主动脉内球囊反搏（IABP）、植入临时起搏器的患者构成比］，以及靶血管再次血运重建和院内死亡患者构成比、住院时间、术后CK-MB峰值。

1.7 统计学处理 应用SPSS 22.0统计学软件。呈正态分布的计量资料以±s表示，呈非正态分布的计量资料以中位数（M）和第25、75百分位数（P25，P75）表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料以频数（n）和百分率（%）表示，组间比较采用χ2检验。采用logistic单因素和多因素回归分析PPCI术后无复流发生的独立危险因素，将单因素logistic回归分析中P＜0.05的变量和既往研究显示与无复流有潜在相关性的变量纳入多因素logistic回归分析。根据ROC曲线分析CHA2DS2-VASc评分系统预测STEMI患者PPCI术中无复流的特异度和灵敏度。采用双侧检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组临床基线资料和实验室检查结果 血流正常组的术前收缩压显著高于无复流组（P＜0.05），术前心率显著快于无复流组（P＜0.05），女性、有吸烟史的患者构成比和CHA2DS2-VASc评分均显著低于无复流组（P值均＜0.05）。两组间年龄、症状发作至球囊开通时间，合并糖尿病、高血压、高脂血症、卒中或TIA、心肌梗死、外周血管疾病、心功能不全、肾功能不全的患者构成比，术前Killp分级≥3级、左心室射血分数（LVEF）、肾小球滤过率（eGFR），以及其他各项实验室检查指标的差异均无统计学意义（P值均＞0.05）。见表1。

表1 无复流组与血流正常组的临床特征比较

2.2 两组PPCI手术相关信息和随访情况比较血流正常组SYNTAX积分、术后CK-MB峰值，以及高血栓负荷、术中行血栓抽吸、术中冠状动脉内予替罗非班、院内死亡的患者构成比均显著低于无复流组（P值均＜0.01）；行支架植入术的患者构成比显著高于无复流组（P＜0.05），支架总长度、住院时间均显著短于无复流组（P值均＜0.01）。两组间手术时间，梗死相关血管、TIMI血流0～1级、支架植入后球囊后扩张、术中行IABP、术中出现室速或室颤、植入临时起搏器、院内死亡、靶血管再次血运重建的患者构成比，以及植入支架数量、平均支架直径的差异均无统计学意义（P值均＞0.05）。见表2。

表2 无复流组与血流正常组的PCI相关信息和院内随访的情况比较

2.3 logistic回归分析PPCI术中无复流发生的危险因素 根据既往研究所提出STEMI患者行PPCI术中无复流发生的可能危险因素，为避免多重共线性，将CHA2DS2-VASc评分、eGFR、吸烟史、支架长度、平均支架直径、术前Killip分级、症状发作至球囊开通时间、术前TIMI血流0至1级、高血栓负荷、慢性肾功能不全、SYNTAX积分这11项可能的危险因素纳入logistics单因素和多因素回归分析，结果均显示，CHA2DS2-VASc评分、有吸烟史、支架长度、高血栓负荷、SYNTAX积分是PPCI术中发生无复流的危险因素（P值分别＜0.01、0.05），见表3。

表3 logistic回归分析PPCI术中无复流发生的危险因素

2.4 logistic回归分析CHA2DS2-VASc评分系统中各项因素对PPCI术中无复流发生的预测价值 针对CHA2DS2-VASc评分系统中各项因素的单因素和多因素logistic分析结果显示，充血性心力衰竭、高血压病史、年龄≥75岁和女性这4个因素对PPCI术中无复流发生具有独立的预测价值（P值分别＜0.05、0.01），见表4。

表4 logistic回归分析CHA2DS2-VASc评分系统中各项因素对PPCI术中无复流发生的预测价值

2.5 CHA2DS2-VASc评分系统预测STEMI患者PPCI术中无复流的ROC曲线分析 根据ROC曲线确定CHA2DS2-VASc评分系统预测STEMI患者PPCI术中无复流事件发生的最佳预测值，ROC曲线的AUC为0.75（95%CI为0.69～0.81），当约登指数最大时，CHA2DS2-VASc评分为3分，确定CHA2DS2-VASc评分≥3分为PPCI术中无复流发生的最佳预测值，其预测灵敏度为0.76，特异度为0.63，见图1。

图1 CHA2DS2-VASc评分系统预测STEMI患者PPCI术中无复流的ROC曲线

3 讨 论

本研究分析CHA2DS2-VASc评分与STEMI患者PPCI术中无复流现象、院内死亡和靶血管再次血运重建等不良事件的关系，结果显示，无复流组在住院期间发生院内死亡的患者构成比显著高于血流正常组；靶血管再次血运重建的患者构成比有高于血流正常组的趋势，但差异无统计学意义。入院CHA2DS2-VASc评分≥3分是STEMI患者PPCI术中发生无复流的独立预测因素，其灵敏度为0.76，特异度为0.63；提示 CHA2DS2-VASc评分系统可初步用于STEMI患者PPCI术中无复流发生的风险评价。

在STEMI患者的PPCI治疗过程中，由于存在无复流，梗死相关血管的重新开通并不完全等同于相应心肌的再灌注治疗。既往研究［3］结果提示，部分治疗措施如冠状动脉内给予硝酸甘油、腺苷、尼可地尔等可在一定程度上减少PPCI术中无复流的发生，但整体效果欠佳。无复流的发生受到多种因素的影响，以基因层面和多种临床危险因素为基础，并受到术中再灌注损伤、微血管栓塞等因素影响，使得无复流的发生具有一定的个体性，与个体的临床状态和环境有更加密切的联系。因此，多因素复合的评分方式用于预测无复流现象可能更具有临床指导意义。

CHA2DS2-VASc评分系统融合了临床常见的血栓栓塞和卒中的风险因子，被指南推荐作为非瓣膜性房颤患者血栓事件和卒中的预测模型。近年来大量研究［11-15］证实其对部分非房颤患者（如冠状动脉性心脏病、心力衰竭、外周血管疾病、心脏介入手术或外科手术患者）的冠状动脉严重程度、缺血性卒中、血栓栓塞、对比剂肾病和严重肢体缺血具有预测价值。目前，高血栓负荷和微血管栓塞被视为无复流发生的主要机制，为CHA2DS2-VASc评分系统用于预测STEMI患者行PPCI术中发生无复流奠定了理论基础。

多项研究［16-17］结果提示，术前Killip分级与无复流的发生密切相关，入院前合并严重心功能不全往往意味着心肌梗死面积较大，微循环功能严重受损和心肌灌注，而长期高血压病史可导致心肌内微血管重塑、血管张力功能性增加和间质纤维化。同时，心肌收缩力增强、肌间动脉压迫增加，从而使得心肌组织再灌注减少，冠状动脉血流储备下降，在一定程度上增加了无复流发生的风险。本研究结果显示，年龄≥75岁是无复流发生的预测因素，可能与高龄患者合并疾病较多，且血管内皮受损、缺血预适应和侧支循环缺乏有关。血管内超声检查发现，老年患者多伴有较高的斑块负荷和较大的坏死核心，超声下衰减斑块负荷与无复流现象密切相关［18］。血栓栓塞和动脉粥样硬化均可引发缺血性卒中或TIA，血管功能受损被视为非粥样硬化型缺血性卒中的主要危险因素之一［19］，而微血管功能受损则是无复流发生的重要机制，提示两者具有部分共同的发病机制；尽管血栓负荷和栓塞在无复流的病因学中占据重要地位，大部分行PPCI治疗的患者亦同时伴有微循环栓塞和功能受损［20-21］。

Vaknin-Assa等［22］发现，女性心肌梗死患者行血运重建过程中发生无复流的比例远高于男性，与Celik等［23］的研究结果类似；提示女性是年轻STEMI患者PPCI术中发生无复流的独立预测因素，考虑与粥样硬化斑块成分、血小板活性的性别差异和女性患者微循环功能障碍发生率更高有关。本研究结果显示，女性是PPCI术中发生无复流的独立危险因素，与上述研究结果相符。作为CHA2DS2-VASc评分项目之一，糖尿病在大血管和微血管方面的不良作用已被证实，糖尿病神经病变、视网膜病变和糖尿病肾病均与微循环障碍有关，亦可作用于内皮依赖或不依赖的血管舒张受损，导致微血管收缩和血栓形成，从而发生PPCI术后微循环再灌注障碍；事实上，除慢性微循环功能障碍外，急性血糖水平升高亦可通过直接效应导致再灌注损伤，进一步促进无复流的发生。尽管目前尚无相关研究评估外周血管疾病与无复流发生的相关性，但作为动脉粥样硬化性疾病的表现之一，外周血管疾病被证实多合并其他系统尤其是心脑血管系统的缺血性疾病，合并急性冠状动脉综合征的患者外周血管疾病发病率更高，且临床预后不良。

CHA2DS2-VASc评分系统在一定程度上可反映急性心肌梗死发生和PPCI术中无复流发生的部分病理生理学改变，因而可作为无复流发生风险的初步评估工具。然而，急性心肌梗死的发病和演变具有较强的时效性，而CHA2DS2-VASc评分所反映的客观指标基本稳定，纵观既往各项临床研究，对无复流发生的研究大多聚焦于PPCI的时间窗内；因此，将CHA2DS2-VASc评分系统作为发病早期的急性心肌梗死患者行PPCI术中无复流发生的预测因子可能更有意义。

本研究具有以下局限性和不足。① 对于就诊的大部分STEMI患者，是否合并血管病变无法完全得知，既往病史的缺如或缺少相关检查会使结果产生偏倚。② 囿于急性心肌梗死患者诊治的紧急性，对于包括射血分数、氨基末端脑钠肽前体等在内的心力衰竭相关指标的检测受到一定的制约，导致心功能不全的诊断亦受到影响。③ 血栓抽吸术、术中给药（替罗非班、硝普钠等）和术中IABP的使用可能对无复流发生产生影响，但同时受到血栓负荷程度和不同术者操作的影响，在回顾性研究中缺乏统一基线，因而未能作进一步分析，需进一步行前瞻性研究加以明确。④ 本研究为单中心、回顾性研究，样本量相对较少，且无复流受到手术操作、治疗策略等多方面因素影响，而上述因素无法具体量化，因此具有一定的影响作用。

综上所述，急性STEMI患者行PPCI术中发生无复流是一个多因素交互作用的病理过程，与院内不良事件增加和长期不良预后相关。CHA2DS2-VASc评分系统对STEMI患者PPCI术中无复流发生具有独立的预测意义，可用于初步评估无复流的发生风险，有利于临床采取相应措施预防无复流发生，进而改善患者预后。