普拉克索治疗帕金森病抑郁的Meta分析

周梦露 金光勇 邵佳辉 王小川 朱倩茹 卢晓东

帕金森病（Parkinson′s disease，PD）是常见的中枢神经系统变性疾病，临床症状包括运动症状和非运动症状[1]。抑郁是PD主要的非运动症状之一，研究表明约35%PD患者会出现有临床意义的抑郁症状，但由于PD抑郁的诊断尚无明确标准且常被家人和医生忽视，有很大一部分患者会被漏诊[2]。因此，临床上因抑郁症状而就诊接受治疗的仅约20%[3]。PD抑郁症状的出现对患者及照料者的生活质量等产生了严重的不良影响。普拉克索是新一代非麦角碱类多巴胺受体激动剂，能有效改善PD的运动及非运动症状。目前有许多学者研究了普拉克索治疗PD抑郁的疗效，并作了系统评价[4-5]，但纳入文献的数量不多，仅限英文文献，可能存在一定的统计缺陷。为提高统计学效能，笔者对国内外关于普拉克索治疗PD抑郁的相关随机对照研究（randomized controlled trial，RCT）进行筛选，形成 Meta分析，旨在为 PD抑郁的临床治疗提供一定的依据。

1 资料和方法

1.1 检索方法 运用计算机检索美国国立医学图书馆（PubMed）、荷兰医学文摘（EMbase）、Cochrane 图书馆、中国知网（CNKI）、维普数据库（VIP）、万方数据库。中文检索词为帕金森病、普拉克索、抑郁、多巴胺受体激动剂；英文检索词为 Parkinson’s disease、pramipexole、depression、dopamine agonists；检索年限为上述数据库建库至2017年6月31日；检索文章为RCT，文章出版语言限定为中文或英文。同时手工检索已获文献的参考文献防止遗漏，数据不全时与原始文献作者联系。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：（1）研究类型：所有涉及普拉克索治疗PD抑郁的RCT；（2）研究对象：符合原发性PD诊断标准[6]；伴发抑郁症状或抑郁症且有相应的评估结果，包括汉密尔顿抑郁量表（HAMD）、贝克抑郁自评量表（BDI）、Zung氏抑郁自评量表（SDS）、临床疗效总评量表（CGI）；近半年来未使用多巴胺受体激动剂；（3）干预措施：试验组使用普拉克索，对照组使用非普拉克索；（4）结局指标：主要结局指标为治疗后HAMD评分、临床治疗有效率，次要指标为不良反应发生率。排除标准：（1）非 RCT；（2）文献质量差或者重复研究、报道信息过少、无法利用的文献；（3）动物实验；（4）严重精神疾病，心脏、肝脏等重大脏器疾病者无法评估者。

1.3 资料提取与文献质量评价 由2位研究人员独立进行数据提取，提取内容包括第一作者、文献发表年份、样本量、干预措施、对照措施、临床治疗有效数、不良反应发生数、治疗后HAMD评分等。质量评价按改良的Jadad评分量表进行，总分为0～7分，合计0～3分为低质量研究，4～7分为高质量研究。如遇意见分歧，通过讨论解决或由第三方研究人员进行仲裁解决。

1.4 统计学处理 采用Review Manager 5.3统计软件。采用I2检验进行纳入文献的异质性检验，若各纳入文献无异质性（I2＜50%），采用固定效应模型进行Meta分析；若I2＞50%，则采用随机效应模型。二分类变量用相对危险度（RR）和 95%可信区间（CI）表达，连续变量用标准均数差（SMD）及其95%CI表达。比较各种处理后Meta分析的结果，观察有无统计学差异，运用漏斗图分析纳入文献的发表偏倚。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果 经检索得到相关度较高的文献共439篇，通过阅读文献题目及摘要后，排除动物研究及其他非相关性文献，并进一步阅读全文具体内容后排除重复文献及无法提取相关研究数据的文献，最终获得临床研究共21篇[7-27]，且均为RCT。21篇纳入研究中有11篇研究[7，11-13，15-17，19-20，24，27]可进行临床有效率的评估，试验组共463 例，对照组共 469 例；15 篇研究[7，9-11，13-14，17-25]可进行HAMD评分的Meta分析，试验组共537例，对照组共541 例；11 篇研究[8-9，17-23，26-27]可进行不良反应发生率的Meta分析，试验组共470例，对照组共477例。

2.2 纳入文献基本特征与文献质量评价 纳入的21项研究均为关于普拉克索治疗PD抑郁的RCT，其中2项RCT[8，12]的疗程为8周，其余19项纳入文献的疗程为12周或3个月；所以纳入研究的试验组均采用普拉克索治疗；5 项 RCT[7-8，12，15，26]的对照组采用安慰剂对照；11项 RCT[7，11-13，15-17，19-20，24，27]统计了临床治疗有效病例数；15项 RCT[7，9-11，13-14，17-25]统计了治疗后 12 周或 3 个月的HAMD评分；11 项 RCT[8-9，17-23，26-27]统计了不良反应病例数；文献报道时间从1999至2014年。文献质量评价：采用改良的Jadad评分量表进行评价，其中1项RCT[26]得分7分；5 项 RCT[7-8，12，15]得分 4 分；4 项 RCT[10，13，19-20]得分 3 分；11 项 RCT[9，11，14，16-18，21-25，27]得分 2 分；见表 1。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 普拉克索治疗PD抑郁的总有效率 11项纳入研究[7，11-13，15-17，19，20，24，27]报道了普拉克索治疗 PD 抑郁的疗效情况，各纳入研究间无异质性（I2=0%），故采用固定效应模型进行数据合成。结果显示：入选患者的总有效率为76.7%（715/932），其中试验组总有效率为86.2%（399/463），对照组总有效率为 67.4%（316/469），两者比较差异有统计学意义（RR=1.28，95%CI：1.19～1.37，P＜0.01）；见图1。

2.3.2 普拉克索对PD抑郁患者HAMD评分的影响纳入 15 项研究[7，9-11，13-14，17-25]报道了普拉克索对 PD 抑郁患者HAMD评分的影响（疗程为12周或3个月），纳入的研究之间存在异质性（I2=80%），故选择随机效应模型进行统计分析。结果显示：与对照组相比，试验组使用的普拉克索可减少PD抑郁患者的HAMD评分，且有统计学意义（SMD=-1.01，95%CI：-1.31～-0.71，P＜0.01）。剔除张深山等[25]的研究进行敏感性分析，两组差异仍有统计学意义（SMD=-1.12，95%CI：-1.36～-0.88，P＜0.01），说明Meta分析结果稳定性良好；见图2。

2.3.3 普拉克索治疗PD抑郁的不良反应情况 11项纳入研究[8-9，17-23，26，27]报道了研究过程中不良反应的发生情况，纳入研究间存在异质性（I2=64%），故采用随机效应模型进行数据合成。结果显示：入选患者总的不良反应发生率为34.8%（330/947），其中试验组的不良反应发生率为31.7%（149/470），对照组的不良反应发生率为37.9%（181/477），普拉克索治疗PD抑郁的不良反应发生率相对更低（RR=0.61，95%CI：0.39～0.97，P＜0.05）。逐一剔除纳入研究进行敏感性分析，统计学差异未见明显改变，提示Meta分析结果稳定性良好；见图3。

表1 纳入研究的基本特征

图1 普拉克索治疗PD抑郁总有效率的森林图

图2 普拉克索对PD抑郁患者HAMD评分影响森林图

2.4 发表偏倚 结果提示，纳入研究围绕中线分布，两侧基本对称，提示无明显发表偏倚（图4、5）。

3 讨论

PD抑郁的发病率高、确诊率低，会对PD患者家庭造成较为沉重的负担[29]。PD抑郁的发病机制尚未明确，目前主流观点认为机体内部的生物学因素起主要作用，同时外源性的社会心理因素也参与其发病过程。普拉克索主要通过作用于中脑边缘系统DA通路及中脑前额叶DA通路中D3受体来改善PD抑郁症状，对运动症状的改善也能间接改善患者的不良情绪。Barone等[27]认为普拉克索相较于SSRI类抗抑郁药物治疗效果更佳。一项开放性试验表明，普拉克索在延缓PD疾病进程中并无明显的作用[28]。尽管如此，普拉克索仍然是帕金森症状治疗的优化选择之一[30]。

图3 普拉克索治疗PD抑郁不良反应发生率的森林图

图4 普拉克索治疗PD抑郁总有效率的漏斗图

图5 普拉克索对PD抑郁者HAMD影响的漏斗图

本Meta分析目的在于评估普拉克索对PD抑郁患者的临床治疗效果及不良反应。通过文献筛选，共纳入21项随机对照研究、1 733例患者。检索发现目前相关研究数量较多，但各研究中设立的对照组类别多样，包括SSRI类、美多巴、空白对照等，且文献质量参差不齐。Meta分析结果显示：通过8周或12周/3个月的治疗，普拉克索能有效改善抑郁症状，降低PD抑郁患者的HAMD评分，提高患者的生存质量，其差异有统计学意义，且漏斗图中数据基本分布对称，证明其无明显的发表偏倚。

在评估普拉克索对PD抑郁患者HAMD评分的影响时，本研究发现各项纳入的研究间存在异质性（I2=80%），为明确异质性的产生原因，我们进行了敏感性分析，结果显示异质性的主要来源可能为张深山等[25]的研究，但剔出该篇文章后仍I2＞50%，故无法明确其异质性原因。采用随机效应模型进行数据合成，其终点提示普拉克索相比于对照组更可能有效降低HAMD评分（SMD=-1.12，95%CI：-1.36～-0.88，P＜0.01)。本研究在分析普拉克索治疗PD抑郁的不良反应时，发现各项纳入的研究间存在异质性（I2=64%），敏感性分析结果表明剔除Barone等[26]的研究后I2降至36%，故认为此为主要异质性来源；进一步分析产生原因可能为该研究样本量较大，质量评分明显高于其他研究，故采用随机效应模型进行数据合成，其终点提示：普拉克索治疗PD抑郁的不良反应发生率相对更低（RR=0.61，95%CI：0.39～0.97，P＜0.05）。

综上所述，普拉克索治疗PD抑郁存在一定的优势，主要体现在临床有效率、抑郁评分的改善及不良反应发生率。但本研究仍存在一定局限性。首先，纳入文献的语种限定为英文和中文，可能会有法语等其他语种的临床研究未被纳入和发掘；其次，纳入文献的研究质量参差不齐，且样本量普遍偏少；再者，纳入的研究中对象的年龄、病程、并发症、普拉克索的治疗方案（单药或是联合用药、用药剂量、疗程、服药时间等）存在一定的差异，难以统一；最后，纳入的研究均无关于预后方面的指标[7-25]。因此，普拉克索治疗PD抑郁的临床有效性及对预后的影响仍需更多高质量的多中心大样本RCT进一步证实。