放射导向定位对乳腺触诊阴性病变的诊断价值研究：Meta分析

吴娟，徐新建，朱芮，季文斌

（温州医科大学附属台州医院 放射科，浙江 台州 317000）

部分乳腺癌患者（约30%）在诊断时病灶难以触及[1]，适合行保乳手术。对于不可触及（触诊阴性）的乳腺病变（non-palpable breast lesions，NPBLs），病灶的精确定位是实现病灶完全切除及减少健康组织切除体积的决定因素[2]。目前，导丝定位法（wire-guided localization，WGL）是NPBLs定位的经典方法，对早期乳腺癌的诊断正确率达100%[3]，被称之为诊断NPBLs的金标准[4]。尽管如此，WGL仍然存在一些缺陷，例如技术难度较大、导丝移位甚至脱出、导丝打折甚至断裂、部分患者明显疼痛不适以及不利于手术安排等[5-7]。

近年来放射导向的隐匿性病灶定位技术（radioguided occult lesion localization，ROLL）被逐渐应用于NPBLs的定位[8]。它是在立体定向乳房X线照射或超声的指导下，将甲核素（锝-99m标记的胶体）直接注射到病灶中心，然后术中在手持式γ探头的指引下手术切除病灶。与WGL相比，ROLL技术操作简单，不存在导丝移位、脱出、断裂等潜在风险，患者疼痛轻微且更有利于手术安排[9]。尽管ROLL作为一项很有潜力的新兴技术值得期待，但其有效性及安全性尚待进一步研究验证。本系统评价通过比较ROLL与WGL在NPBLs定位中的结局指标差异，评估ROLL在NPBLs定位中的应用价值。

1 资料和方法

1.1 文献检索 检索数据库包括PubMed、EMBASE、Cochrane图书馆、万方数据库、中国知网及维普数据库，检索时间均从建库至2017年4月1日。英文检索词包括：“non-palpable breast lesions”；或“non-palpable breast cancers”；或“radioguided breast surgery”；或“radioguided occult lesion localization”；及“wire guided localization”。中文检索词包括：“不可触及乳腺病变”；或“触诊阴性乳腺病变”；或“不可触及乳腺癌”；或“触诊阴性乳腺癌”；或“放射导向隐匿性病灶定位”；及“导丝定位”。另外，对相关文章的参考文献也进行人工检索，文献语种限定为英文及中文，检索结果以NoteExpress软件进行文献管理。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：①研究类型为随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）或非RCT研究；②研究人群为合并触诊阴性乳腺病变的女性患者；③以ROLL为试验组，WGL为对照组；④公开发表的文献。排除标准：①缺乏对照的横断面研究；②重复发表的文献或会议论文、摘要、综述等；③纳入病例缺乏基本数据信息。

1.3 资料提取 由2名研究者分别对纳入的文献进行资料提取，如果2名研究者提取的资料有所不同，则双方协商达成一致，必要时由第3名研究者决定。提取的资料包括：研究者、发表年份、研究设计类型、国家或地区、纳入及排除标准、干预措施、样本量、年龄、病理类型、影像导引方法及主要结局指标（包括定位并发症率、病灶成功切除率、切缘阳性率、术中再次切除率、再次手术率、术后并发症率、切除标本体积及手术时间）。

1.4 质量评价 2名研究者依照改良Jadad评分量表[10]标准对纳入的随机对照试验进行质量评价。改良Jadad评分项目包括：①研究方法是否为随机对照；②随机方法是否正确；③是否采用盲法；④盲法设计是否恰当；⑤随机方案是否隐藏；⑥有无失访或退出，如有失访或退出时，原因是否描述清楚。改良Jadad评分1～3分视为低质量，4～7分视为高质量。用纽卡斯-渥太华量表[11]（Newcastle-Ottawa scale，NOS）对纳入的非RCT进行质量评价。NOS量表通过3大块共8个条目的方法评价非随机对照研究，具体包括研究人群选择、可比性、暴露评价或结果评价。满分为9分，＜5分为低质量文献，≥5分为高质量文献[11]。

1.5 统计学处理方法 采用Revman 5.3软件及Stata/SE11.0软件对数据进行Meta分析。采用I2检验（I2＞50%提示异质性较大）及χ2检验（P＜0.1提示明显异质性）对纳入研究进行异质性检验。若研究结果间同质性较好，则使用固定效应模型进行数据合并，反之则采用随机效应模型进行数据合并。采用OR（95%CI）评价试验组与对照组定位并发症率、病灶成功切除率、切缘阳性率、术中再次切除率、再次手术率、术后并发症率的差异，试验组与对照组切除标本体积及手术时间用 ±s及其95%CI进行评价，P＜0.05为差异有统计学意义。若试验组和对照组均出现“零事件”或“全事件”，则对每个格子加上0.5进行校正后采用Stata/SE11.0软件计算OR[12]。根据纳入研究类型（RCT和非RCT）进行亚组分析；对纳入的每篇文献依次剔除进行敏感性分析；采用Egger法检验发表偏倚[13]。

2 结果

2.1 检索结果和纳入文献的基本特征

2.1.1 检索结果：共检索出2 025篇文献，NoteExpress去重415篇，根据文献纳入和排除标准，通过阅读题目和摘要进行初筛及仔细阅读全文细筛，筛选出符合入选条件的文献18篇[5-6，8-9，14-27]，共纳入2 370例患者，试验组（ROLL）1 297例，对照组（WGL）1 073例。文献检索流程见图1。

图1 纳入文献的筛选流程

2.1.2 文献基本特征：所有文献均为接受同行评议的公开发表文献；本研究中共计纳入了18篇文献[5-6，8-9，14-27]，其中9篇[5-6，9，14-15，17，19-20，22]为RCT研究（1篇[17]为多中心RCT研究），9篇[8，16，18，21，23-27]为非RCT研究。所纳入研究的各项基线指标均具有较好的可比性（见表1-2），相关结局指标的比较情况详见表3。

2.2 文献的质量评价 纳入的9篇RCT研究均采用随机分配，其中6篇[5-6，14-15，19，22]描述了具体的随机分配方法；4篇[5，14-15，22]文献提及分配隐藏及具体的隐藏方案；所有研究均未提到盲法，显而易见的，对于干预性研究，采用双盲的方法是不现实的；9篇RCT研究均报告了失访和退出情况；6篇[5-6，14-15，19，22]Jadad评分≥4分，3篇[9，17，20]Jadad评分＜4分。纳入的9篇非RCT均为回顾性队列研究，NOS评分均≥5分。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 定位并发症率：11项研究[5-6，9，17，19-22，24，26-27]中提及定位并发症这一指标，其中4项研究[21，24，26-27]试验组和对照组均出现“零事件”，采用Stata/SE11.0代替RevMan 5.3进行计算。异质性检验差异无统计学意义（I2=0%，P=0.734），故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示ROLL组定位并发症率与WGL组相比差异无统计学意义（OR=0.61，95%CI=0.24～1.52，P=0.288）（见图2A）。纳入研究不存在明显的发表偏倚（Egger：bias=-1.46，95%CI=-7.92～5.01，P=0.587）。

2.3.2 病灶成功切除率：18项研究[5-6，8-9，14-27]中提及病灶成功切除这一指标，其中12项研究[6，8，14，18-26]试验组和对照组均出现“全事件”，采用Stata/SE11.0代替RevMan 5.3进行计算。异质性检验差异无统计学意义（I2=0%，P=0.997），故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示ROLL组病灶成功切除率与WGL组相比差异无统计学意义（OR=1.13，95%CI=0.54～2.38，P=0.744）（见图2B）；纳入研究不存在明显的发表偏倚（Egger：bias=1.39，95%CI=-2.96～5.75，P=0.425）；亚组分析显示亚组间存在明显异质性（P=0.09，I2=65.6%）（见表4）。

2.3.3 切缘阳性率：16项研究[5-6，14-27]中提及切缘阳性这一指标，其中2项研究[14，24]试验组和对照组均出现“零事件”，采用Stata/SE11.0代替Rev-Man 5.3进行计算。异质性检验差异有统计学意义（I2=41.7%，P=0.041），故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示ROLL组切缘阳性率明显低于WGL组（OR=0.54，95%CI=0.42～0.70，P＜0.001）（见图2C）。纳入研究不存在明显的发表偏倚（Egger：bias=-1.35，95%CI=-3.42～0.73，P=0.183）；亚组分析显示亚组间存在明显异质性（P=0.02，I2=82.1%）（见表6）；逐一剔除每篇文献进行敏感性分析，结果异质性仍然存在。笔者考虑异质性来源可能与16篇文献对于切缘阳性的定义各异有关。

2.3.4 术中再切除率：10项研究[5-6，9，14-16，21，23，26-27]中提及术中再切除这一指标，其中1项研究[14]试验组和对照组均出现“零事件”，采用Stata/SE11.0代替RevMan 5.3进行计算。异质性检验差异无统计学意义（I2=33.1%，P=0.143），故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示ROLL组术中再切除率明显低于WGL组（OR=0.56，95%CI=0.40～0.79，P=0.001）（见图2D）。纳入研究不存在明显的发表偏倚（Egger：bias=0.97，95%CI=-2.55～4.50，P=0.534）；亚组分析显示亚组间不存在明显异质性（P=0.33，I2=0%）（见表4）。

表1 纳入文献资料

续表1

2.3.5 再次手术率：11项研究[5-6，14，19，21-27]中提及再次手术这一指标，其中2项研究[14，24]试验组和对照组均出现“零事件”，采用Stata/SE11.0代替RevMan 5.3进行计算。异质性检验差异无统计学意义（I2=0.8%，P=0.433），故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示ROLL组再次手术率明显低于WGL组（OR=0.66，95%CI=0.48～0.90，P=0.009）（见图2E）。纳入研究不存在明显的发表偏倚（Egger：bias=-1.56，95%CI=-3.55～0.43，P=0.107）；亚组分析显示亚组间不存在明显异质性（P=0.59，I2=0%）（见表4）。

2.3.6 术后并发症率：9项研究[5-6，15，17，20-22，25-26]中提及术后并发症这一指标，采用Rev-Man 5.3进行计算。异质性检验差异无统计学意义（I2=1%，P=0.43），故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示ROLL组术后并发症率与WGL组相比差异无统计学意义（OR=0.82，95%CI=0.50～1.34，P=0.44）（见图2F）；纳入研究不存在明显的发表偏倚（Egger：bias=-0.823，95%CI=-2.08～0.43，P=0.164）；亚组分析显示亚组间不存在明显异质性（P=0.58，I2=0%）（见表4）。

表2 纳入文献基线特征资料

表3 纳入文献主要结局指标

2.3.7 切除标本体积：4项研究[15，19，24-25]中提及切除标本体积这一指标，采用RevMan 5.3进行计算。异质性检验差异无统计学意义（I2=0%，P=0.68），故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示ROLL组切除标本体积与WGL组相比差异无统计学意义（MD=-0.76，95%CI=-6.00～4.47，P=0.78）（见图3A）；纳入研究不存在明显的发表偏倚（Egger：bias=-0.734，95%CI=-7.22～5.75，P=0.674）；亚组分析显示亚组间不存在明显异质性（P=0.44，I2=0%）（见表4）。

表4 ROLL与WGL基于研究类型的亚组分析结果

2.3.8 手术时间：6项研究[6，14-15，17，19，25]中提及手术时间这一指标，采用RevMan 5.3进行计算。异质性检验差异无统计学意义（I2=27%，P=0.23），故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示ROLL组手术时间与WGL组相比差异无统计学意义（MD=-0.05，95%CI=-1.07～0.98，P=0.93）（见图3B）；纳入研究不存在明显的发表偏倚（Egger：bias=-1.84，95%CI=-6.12～2.45，P=0.300）；亚组分析显示亚组间存在明显异质性（P=0.09，I2=66.1%），见表4。

3 讨论

近年来，随着女性自我保健意识的提高，全国乳腺癌大规模普查的开展和影像检查手段的进步，NPBLs的检出率明显增加[28-29]。多数NPBLs患者适合保乳手术，然而NPBLs多较微小，术中触诊难以直接触及，在未精确定位的情况下进行切除不但会因为术中病灶定位而延长手术时间，还可能因切除范围过大而损伤较多的正常组织，甚至漏切，因此，乳腺定位技术对于指导病灶的精确切除具有重要作用。

本系统评价共纳入文献18篇，共纳入2 370例患者，其中ROLL组1 297例，WGL组1 073例。结果显示ROLL组切缘阳性率、术中再切除率及再次手术率均明显低于WGL组；而2组间定位并发症率、病灶成功切除率、术后并发症率、切除标本体积及手术时间差异均无统计学意义。

病理切片检查切缘阳性是决定NBPLs预后的重要因素[30]，本研究结果显示虽然2组病灶成功切除率无明显差异，但是ROLL组切缘阳性率明显低于WGL组，提示采用ROLL定位技术后，病灶切除更彻底；此外，ROLL具有更低的术中再切除率及再次手术率，这与ROLL定位后切缘阳性率低密切相关，由于ROLL定位后病灶切除更彻底，因此需要再次干预的概率更小；另外，2组间切除标本体积并无显著差异，说明ROLL与WGL相比，在实现更彻底的病灶根除的同时并没有显著增加正常乳腺组织的切除量，这对于术后乳房美容效果改善方面无疑具有重要的临床意义。

图2 ROLL与WGL的森林图和异质性分析

ROLL由于不保留导丝在病灶内，克服了患者转运过程中可能存在的导丝移位、脱落等风险，也减少了血肿发生或感染机会，且手术衔接更加方便；另外，研究表明ROLL的疼痛发生率亦明显低于WGL[26，31]。我们发现ROLL在定位并发症发生率及术后并发症发生率方面也显示出低于WGL的趋势，尽管差异尚无统计学意义，但这也表明ROLL是较WGL更加安全的定位手段。

图3 ROLL与WGL的Meta分析结果

本研究的优势：①我们检索国内外6个主要的数据库，对相关文献的参考文献也进行人工检索，确保文献的查全率；②对于试验组和对照组均出现“零事件”或“全事件”，鉴于“零事件”或“全事件”均有其实际临床意义，不能简单排除，我们对每个格子加上0.5进行校正后采用Stata/SE11.0软件计算OR；③2组间多数结局指标（定位并发症率、成功切除率、术中再次切除率、再次手术率、术后并发症率、切除标本体积及手术时间）均无明显异质性，仅切缘阳性率这一结局指标存在明显异质性，我们采用随机效应模型进行数据分析，并进行敏感性分析探索异质性原因。

本研究的局限性：①纳入的18篇文献中，9篇为非RCT，这可能会导致潜在的偏倚风险；尽管如此，我们仍然将这9篇文献纳入，因为这些回顾性研究亦是能够反映真实世界的数据；为了减少潜在偏倚风险，我们基于研究类型进行了亚组分析；②部分未公开发表的灰色文献未能纳入研究，可能导致结果产生偏倚；③纳入研究的患者病理结果不均一，部分为良性病变，部分为原位癌或侵袭性癌，这可能引入了潜在的偏倚风险；④研究的主要结局指标均为短期数据，缺乏远期临床结局指标。因此，期待方法合理、严格设计的大样本、多中心、高质量的RCT，提供更准确、客观的循证医学证据。

综合分析认为，本次Meta分析结果提示ROLL的切缘阳性率、术中再切除率及再次手术率均明显低于WGL，且2组间定位并发症率、病灶成功切除率、术后并发症率、切除标本体积及手术时间无明显差异。因此，在NPBLs的定位技术中，ROLL可能是更好的选择。