聚乙二醇化干扰素-α对不同基因型慢性丙型肝炎患者治疗效果比较*

赵 鹏，王 磊

α-干扰素（IFN-α）是临床常用于治疗CHC的药物，主要有普通干扰素和聚乙二醇化干扰素-α（peg-IFN-α）两种[1～4]。目前，国内治疗 CHC 的标准方案是联合应用peg-IFNα和利巴韦林（RBV）治疗（PR方案）。由于HCV基因组具有高度的变异性，可被分为6种主要的基因型及70多种亚型[5]。我们应用Peg-IFN α-2a联合RBV治疗了108例CHC患者，分析比较了HCV I型和非HCV I型CHC患者病毒学和生化学应答率的差异，现将研究结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2013年10月～2016年10月我院诊治的CHC患者108例，男性62例，女性46例；年龄为25～74岁，平均年龄（45.7±11.3）岁。符合《丙型肝炎防治指南》[6]的诊断标准。经病毒基因分型检测，发现HCV I型58例【男性32例，女性26例；年龄 27～74（46.1±10.7）岁】；非 HCV I型 50例【男性30例，女性20例；年龄25～70（45.8±11.6）岁】。纳入标准：（1）两次以上检测结果表明血清抗 HCV 阳性，HCV RNA≧1000 IU/ml；（2）血清ALT 升高。排除标准：（1）妊娠或哺乳期妇女；（2）肝硬化；（3）精神疾病；（4）恶性肿瘤；（5）合并酒精性肝病患者。本研究获得医院医学伦理委员会批准，患者签署知情同意书。

1.2 治疗方法 给予所有患者Peg-IFN α-2a（派罗欣，上海罗氏制药有限公司）180 μg皮下注射，1次/w，RBV（广东肇庆星湖生物科技有限公司，国药准字 H19999407）15 mg·kg-1·d-1口服，治疗 48 w。停药后，随访24 w。

1.3 疗效评价标准 生化学应答：血清ALT水平恢复正常（＜40 U/L）；病毒学应答包括：（1）快速病毒学应答（RVR）：治疗4周时血清HCV RNA 定量检测低于检测下限，即 ＜1000IU/ml；（2）早期病毒学应答（EVR）：治疗12周时，HCV RNA 定量检测小于检测下限，或定量检测结果显示血清HCV RNA水平降低等于或大于2个对数级以上；（3）治疗结束时病毒学应答（ETVR）：治疗48周结束时，血清HCV RNA定量检测小于检测下限；（4）持续病毒学应答（SVR）：在治疗结束随访24周时，血清HCV RNA定量检测小于检测下限[7]。

1.4 统计学处理 应用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析，计量资料以±s表示，采用独立样本的t检验，计数资料以%表示，采用卡方检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较 两组间年龄、性别、体质指数（BMI）、HCV RNA载量和血清ALT水平等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05，表1）。

表1 两组基线资料[%，（±s）]比较

表1 两组基线资料[%，（±s）]比较

例数年龄（岁）男性BMI（kg/m2）HCV RNA（lg IU/ml）ALT（U/L）HCV I型 58 45.8±11.6 55.2 24.2±3.6 6.3±1.3 115.8±11.6非 HCV I型 50 46.1±10.7 60.0 23.7±3.8 6.7±1.2 106.7±45.2 t/x2 0.140 0.256 0.699 1.662 0.791 P 0.889 0.613 0.486 0.099 0.431

2.2 两组患者治疗后病毒学应答率比较 经过48周的治疗和24周随访，HCV I型感染者RVR、EVR、ETVR和SVR水平均显著低于非HCV I型感染者（P＜0.05，表2）。

2.3 获得与未获得RVR和EVR患者SVR比较 获得RVR或EVR患者，最终获得SVR显著高于未获得患者（P＜0.05，表3）。

表2 两组病毒学应答率（%）比较

表3 获得与未获得RVR和EVR患者SVR（%）比较

2.4 两组不同病毒载量患者病毒学应答率比较 以基线血清HCV RNA水平为准，两组血清HCV RNA≤4×105IU/ml患者被认为系低病毒载量组，而血清HCV RNA＞4×105IU/ml被认为系高病毒载量组，结果在低病毒载量患者，HCV I型与非HCV I型感染者 RVR、EVR、ETVR和 SVR比较，差异无统计学意义（P＞0.05），而在高病毒载量患者，非HCV I型感染者RVR、EVR、ETVR和SVR均显著高于HCV I型感染者（P＜0.05，表4）。

表4 两组不同病毒载量患者病毒学应答率（%）比较

2.5 两组生化学应答率比较 在治疗24周、48周和随访24周时，非HCV I型感染者生化学应答率均显著高于 HCV I型感染者（P＜0.05，表5）。

表5 两组生化学应答率（%）比较

3 讨论

本研究应用的Peg-IFN α-2a为聚乙二醇共价结合IFN-α，经皮下注射后能够延长血清半衰期，长效抑制病毒复制，其主要通过肝脏分解，使受到HCV感染的肝细胞处在高浓度的干扰素环境下，进而提高抗病毒效果[8-10]。目前，治疗CHC患者主要是应用IFN-α等药物进行抗病毒为主，在清除HCV的同时也能够延缓疾病进展[11]。目前，国内公认的CHC标准治疗为peg-IFN-α联合RBV治疗。但联合用药的效果容易受到年龄、性别、体质量等多项基线指标的影响。本研究选取的患者基线资料差异无统计学意义，排除了干扰因素对疗效的影响。目前，主要评价抗病毒治疗效果的指标为SVR，即根据患者在治疗结束24周血清HCV RNA阴性来判断效果[12，13]。

本研究发现，HCV I型感染患者经过Peg-IFN α-2a治疗后SVR为58.6%，显著低于非HCV I型感染者的 86.0%（P<0.05），提示 Peg-IFN α-2a对非HCV I型丙型肝炎患者的治疗效果好于HCV I型感染者，与有关[14]的报道结果基本一致，但显著高于国外[15，16]报道的结果，可能是因为亚洲人群IL-28B CC型等位基因有利于发生 SVR。本研究未检测患者IL-28B基因型，需要在以后的研究中予以补充[17]。本研究结果显示HCV I型感染者生化学应答率显著低于非HCV I型感染者（P>0.05），也提示非HCVI型感染者治疗效果好于I型。我国CHC基因型以I型为主。本组纳入患者HCV I型感染例数也稍多于非I型感染者。国内外相关研究结果表明，快速病毒学应答和早期病毒学应答对预测 SVR有重要的价值。本研究结果也表明，获得RVR者，其SVR明显高于未获得RVR的患者，获得EVR者，其SVR也明显高于未获得EVR的患者，提示早期检测HCV RNA水平是预测疗效结果的重要指标。有研究结果提示血清HCV RNA载量与感染病毒基因型无关，而本研究结果表明，在高病毒载量患者，非I型感然者SVR发生率显著高于I型感然者。引起结果差异的原因可能有：（1）不同基因型HCV的复制能力可能有所不同；（2）检测血清HCV RNA的方法不同；（3）病毒基因分型方法不同。总体来看，本研究结果提示非HCV I型感染者RVR、EVR、ETVR和SVR获得率均高于HCV I型感染者，提示临床仍然需要根据患者HCV RNA载量和病毒基因型来制定个体化的治疗方案。

本研究发现应用长效干扰素的主要不良反应为发热、头痛、乏力等症状。其中发热、乏力为比较常见的用药后不良反应，采用物理降温，以及给予非甾体类消炎药可缓解症状。同时，本研究发现的不良反应随着治疗时间的延长，大部分的症状可以得到控制甚至完全消失。在骨髓抑制方面，表现为白细胞或血小板减少，在停止用药后也能够逐渐恢复，给予对症治疗后患者均能完成治疗。其他的不良反应还有甲状腺功能异常等，但未出现严重的事件，证明了用药的安全性。