非酒精性脂肪性肝病治疗研究进展

钟 燕，苏淑婷 综述，宓余强 审校

1 饮食及微量元素

饮食及微量元素与NAFLD的发生发展及治疗相关。几项针对饮食方面的热点研究表明：过量果糖摄入会增加血清甘油三酯和胰岛素的浓度，导致肝脏合成脂质增加及肝脏对胰岛素的敏感性降低，加快肝脏纤维化进展。而减少饱和脂肪酸和胆固醇的摄入可降低NAFLD患者的代谢紊乱和心血管事件发病率[1]。另外ω-3多烯脂肪酸可以促进脂肪酸氧化、减少脂肪酸的合成，降低血脂，亦可提高胰岛素敏感性并控制炎症[2]。几项针对微量元素方面的热点研究表明：胆碱缺乏可诱发小鼠脂肪性肝炎和肝纤维化[3]。茶多酚具有抗氧化、降血脂及抗炎作用，故可能对NAFLD有防治作用[4]。咖啡是NAFLD甚至肝硬化和肝癌的保护因素，可减缓非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）患者肝纤维化进展[5]。益生元或益生菌可通过调节肠道菌群，改善NAFLD结局[6]。总之NAFLD患者应减少果糖、饱和脂肪酸和胆固醇的摄入，鼓励n-3多烯脂肪酸及相关微量元素的摄取。

2 运动

近期许多研究证实了运动在减少肝脏脂肪含量和改善肝纤维化方面的作用[7，8]。但对于运动方式和运动强度的选择，很多研究观点不同。Takumi[9]等认为，阻抗运动的能量消耗显著高于有氧运动，对于心肺功能较差的NAFLD患者可能是一种更好的选择。2014年一项日本的回顾性研究比较了中低强度、高强度运动对169位NAFLD患者肝脏脂肪含量的影响，发现与中低强度组（每周锻炼时间＜250分钟）相比，高强度组的运动方案（每周锻炼时间＞250分钟）在减轻炎症、氧化应激和肝脂肪变方面效果更优[10]。近期美国一项纳入20个随机对照试验（包括1073例NAFLD患者）的荟萃分析显示[11]，关于运动类型：有氧运动和阻抗运动对改善肝脏生化水平和组织学效果相似。运动强度：持续高强度运动降低血清甘油三酯效果优于持续中等强度运动或者间断高强度运动。运动量：中到大量运动（≥180分钟/周）降低血清甘油三酯效果优于低到中等量运动（≥120＜180分钟/周）。综上研究，NAFLD患者应根据自身条件选择合适的运动方式，规律进行每周180分钟以上的运动量，达到减缓NAFLD进展的目的。

3 心理干预

不良的人际关系、不断增加的工作压力、低社会经济地位常使NAFLD患者处于慢性心理应激状态，这种状态将导致机体下丘脑-垂体-肾上腺轴失调，造成糖脂代谢紊乱，引起肝细胞内脂肪聚积，并可诱导肝脏持续的炎症反应，从而加重肝损伤。Youssef et al[12]对567例肝活检证实的NAFLD患者进行了抑郁、焦虑症状评估，发现其亚临床和临床抑郁检出率分别为53%和14%，亚临床和临床焦虑检出率分别为45%和25%。因此临床医生应对NAFLD患者进行必要的心理疏导和健康教育，并帮助其修正不良行为，建立并维持良好的生活方式，从而促进NAFLD的康复。

4 药物治疗

4.1 抗氧化剂 抗氧化剂在心血管疾病、糖尿病、肥胖症等氧化应激相关疾病中的使用仍存在争议。在一项高脂饮食喂养14周的小鼠实验中[13]，单纯高脂饮食组小鼠出现轻度肥胖，脂肪组织结构、代谢状态及氧化平衡没有显著变化；相比之下，补充维生素E组小鼠表现出胰岛素抵抗。原因可能是短期的维生素E治疗影响脂肪组织扩张所需的活性氧，从而导致肥胖小鼠出现脂肪肝和胰岛素抵抗。因此在氧化过程建立之前使用抗氧化剂是一种错误的治疗肥胖的策略，这一结论还需要更大规模的试验来进行验证。在过去的研究中，维生素E已被证明能抑制脂质过氧化、炎性细胞因子并改善认知功能，目前针对维生素E治疗NASH的有效性进行了相关研究。包括吡格列酮、维生素E、安慰剂对NASH的疗效试验（PIVENS）和儿童NAFLD的治疗试验（TONIC）在内的两个Ⅱb期临床试验表明：维生素E可减轻肝脂肪变、炎症和气球样变，并加快脂肪性肝炎的消退，但对肝纤维化无明显作用。PIVENS研究表明维生素E800IU/d治疗96周可有效改善NASH组织学[14]。2017年美国肝病研究协会（AASLD）发布的《NAFLD的诊断和管理指南》推荐维生素E800IU/d可用于肝活检证实为NASH且无糖尿病患者的治疗[15]。但长期高剂量维生素E治疗可能增加出血性中风及老年男性患前列腺癌的风险，提高全因死亡率[16]，因此建议治疗时充分评估用药风险。

4.2 抗炎治疗 最初他汀类药物因治疗高脂血症导致肝脏转氨酶水平升高，被认为对肝脏功能不利。近期研究证实他汀类药物不仅能安全用于NAFLD/NASH的治疗，不会产生肝脏毒副作用，而且能减轻肝脏脂肪变[17]。小鼠实验研究表明，他汀类药物能通过抑制JNK信号通路发挥抗炎抗氧化作用，从而抑制肝细胞炎症反应及肝纤维化进展[18]。2017年AASLD发布的《NAFLD的诊断和管理指南》指出，他汀类药物能够用于NAFLD/NASH患者血脂紊乱的治疗[15]，其远期效益是明显降低与NAFLD/NASH患者相关的心血管事件发病率，提高患者整体生存率。

Cenicriviroc（CVC）是一种口服的趋化因子受体2/5双重拮抗剂，有研究表明CVC能通过降低单核细胞、巨噬细胞等促炎细胞的数量，最终达到减少纤维生成的目的，但CVC不能逆转肝硬化[19]。另有研究证实了CVC对肝星状细胞和肝纤维化的作用。在一项为期2年的Ⅱb期临床试验（CENTAUR试验）中，对伴有肝纤维化（F1-F3）的NASH患者进行CVC150 mg/d的治疗，1年后试验结果表明：CVC组肝脏纤维化改善，肝脂肪变没有加重；2年试验即将结束，其主要终点是比较短期和长期CVC治疗效果，评估肝脏炎症减轻和纤维化改善的相关性[20]。这些试验结果将确保CVC进入Ⅲ期临床试验。

4.3 过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）激动剂 小鼠实验和早期临床试验研究表明[21]，PPARs激动剂通过各种机制对NASH发挥作用，包括诱导基因参与氧化、减少炎症、降低氧化应激以及增加脂联素的分泌等。PPARs分为三种亚型：PPARα、δ/β和γ，它们在不同的组织中表达各异。PPARα激动剂（贝特类药）多表达于肝脏，可增加肝脏的氧化代谢，主要作为降血脂药。PPARδ/β激动剂主要存在于骨骼肌和脂肪组织，在脂质和葡萄糖代谢中起重要作用，是预防和治疗肥胖和2型糖尿病的潜在靶标，亦能减弱巨噬细胞炎症反应。PPARγ激动剂在脂肪组织中高度表达，吡格列酮、罗格列酮被证明对改善NASH组织学有效，但其副作用如充血性心力衰竭、外周水肿、骨折、体重增加等，则严重限制其处方和作为长期治疗用药。双重PPARα/δ激动剂Elafibranor（GFT505），通过减轻脂肪变性、炎症及纤维化等多种途径来保护肝脏。一项为期1年的随机对照试验表明[22]，Elafibranor120mg/d的治疗可逆转NASH，没有出现纤维化进展，而且其耐受性良好，仅有部分患者出现轻微的可逆转的血肌酐升高。该药物已经进入III期临床试验（RESOLVEIT）[23]。

4.4 法尼酯衍生物X受体（FXR）-胆汁酸轴 研究表明胆汁酸与FXR结合，可降低糖原异生和甘油三酯循环，提高胰岛素敏感性，减少脂肪生成[24]。奥贝胆酸（OCA）是一种合成的鹅去氧胆酸，现已证实其具有利胆、抗炎、抗纤维化作用。起初研究OCA的主要目的为刺激原发性胆汁性肝硬化（PBC）患者的胆汁流量，起到利胆作用。研究人员随后认识到其在治疗NASH方面的潜在价值。一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验（FLINT）表明：OCA可显著降低伴肝纤维化NASH患者的肝脏炎症、活动度评分，减轻肝纤维化[25]。OCA治疗NASH前12周可引起血清胆固醇浓度的升高，12周后恢复正常，造成这一变化可能的原因是：一方面激活的FX R通过抑制胆固醇转化为胆汁酸来降低胆汁酸的合成，而胆汁酸是胆固醇的主要代谢去路，所以血清胆固醇浓度会增加，另一方面FXR促进胆固醇的逆向转运。鉴于FXR激动剂对胆固醇代谢作用的复杂性，未来需要更多的前瞻性研究来监测和分析血清胆固醇浓度的变化。长期血脂变化是否会对心血管疾病产生影响需要进一步的随访观察。另一较严重副作用是皮肤瘙痒，这在OCA治疗PBC过程中也出现过，具体机制尚不清楚。还有学者研究了FXR在调节炎症过程中的作用，FXR激活是NASH肝脏炎症的保护机制，FXR表达下调和NASH发展相关，FXR缺乏将进一步加剧NASH进展[26]。因此，FXR是治疗NASH肝脏炎症及肝纤维化的有效靶点。

4.5 肠促胰岛素治疗 有研究提出，利拉鲁肽1.8mg/d可减少脂肪生成[27]；利拉鲁肽3mg/d可减轻体重，用于治疗肥胖或者超重患者[28]。在肥胖小鼠实验中显示[29]，利拉鲁肽可改善胰岛素敏感性并减轻肝脏脂肪变，这提示利拉鲁肽对NAFLD可能有一定的治疗作用。一项为期48周纳入52例肝活检证实为NASH患者的随机对照试验显示：与安慰剂组相比，利拉鲁肽治疗组胰岛素敏感性改善，脂肪生成减少，脂肪性肝炎有明显的消退[30]。但其胃肠道副作用很常见，这是停止治疗的主要原因。

4.6 抗纤维化 半乳凝素-3（Galectin-3）的过度表达与肝肾纤维化的发生密切相关。一项采用GR-MD-02（Galectin-3抑制剂）治疗乙硫酰胺喂养致NASH小鼠的实验表明，GR-MD-02可降低活动度评分及门静脉压力，改善肝纤维化，减少Galectin-3表达的巨噬细胞，进一步提示该药可改善肝脏组织学病变。首个Ⅰ期临床试验（GT-020）评估了GR-MD-02治疗伴有肝纤维化NASH患者的安全性和耐受性，结果表明不同剂量GR-MD-02组的不良事件、严重事件发生率相似，实验室指标、生命体征变化无明显差异。这些研究将确保GR-MD-02进入II期临床试验，进一步探究其有效性。

Simtuzumab赖氨酰氧化酶样蛋白2（1ysyl oxidase-like protein 2，LOXL2）是赖氨酰氧化酶（1ysyl oxidase，LOX）家族中的一员，它是依赖铜的分泌型胺氧化酶，通过催化细胞外基质胶原与弹力蛋白交联使其纤维化。两项针对抗LOXL2药物Simtuzumab的IIb期临床试验正在进行中：其中一项（NCT01672866）纳入的均为非肝硬化NASH患者，其试验的主要终点是纤维化减轻；另外一项（NCT01672879）纳入的均为肝硬化NASH患者，其试验的主要终点是肝静脉压力梯度的降低。

4.7 针对细胞凋亡 Emricasan是第一代泛半胱氨酸蛋白酶抑制剂，已被证明可以减轻肝细胞炎症和减少肝细胞凋亡。在小鼠实验中，Emricasan通过抑制肝细胞凋亡，达到改善肝纤维化和减轻肝损伤的目的，这提示Emricasan很可能是NASH治疗中颇具前景的抗纤维化药。在一项短期的Ⅱ期临床试验中，38名NASH患者随机接受Emricasan或者安慰剂25mg/12h治疗28天后，Emricasan组转氨酶（ALT）和血清细胞角蛋白18片段（CK18）下降，后者是肝细胞凋亡标志。目前正开展Ⅱb期临床试验进一步研究NASH缓解情况。

Selonsertib细胞凋亡信号调节激酶1（apoptosis signalregulating kinase1，ASK1）是促分裂原活化蛋白激酶家族的成员之一，它通过激活p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和c-Jun N端激酶（JNK）诱导肝细胞凋亡和纤维形成。Selonsertib（或GS-4997）是一种高度选择性的ASK1抑制剂，已完成的Ⅱ期临床试验表明，Selonsertib可改善NASH患者肝纤维化。目前Ⅲ期临床试验正在评估Selonsertib治疗伴有桥接纤维化和代偿期肝硬化NASH患者的安全性和有效性。

4.8 抑制脂肪/脂质从头合成 Aramchol是一种胆酸和花生四烯酸的复合物，可用于肥胖或糖耐量异常的NASH患者。一项为期3个月纳入60例肝活检证实为NASH患者的Ⅱa期临床试验表明：在随机接受100mg、300mgAramchol或安慰剂治疗后，高剂量治疗组NASH患者肝脏脂肪含量显著降低，而且两种剂量组相比于安慰剂组都没有显著的副作用发生。Aramchol降低肝脏脂肪含量存在剂量依赖性，可能与改善代谢相关，这提示Aramchol或可用于治疗NAFLD。目前正在进行的IIb期临床试验主要研究高剂量Aramchol（400mg，600mg/d）对NASH患者肝脏脂肪含量减少及肝脏组织学改善的疗效。

4.9 激素信号 成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor：FGFs）是一组调控细胞生长、分化和血管生成的肽。最近研究最多的是成纤维细胞生长因子19（FGF19）和成纤维细胞生长因子21（FGF21），它们通过调节葡萄糖和脂质代谢，在肝脏和脂肪组织的新陈代谢中起着重要的作用。一项研究表明，FGF-19重组变异体（NGM-282）可降低肥胖小鼠肝脏脂肪含量和活动度评分，改善肝酶（ALT）。近期研究发现FGF21与糖尿病、肥胖、高脂血症、NAFLD、冠心病等多种代谢紊乱性疾病有关。在肥胖小鼠实验中证实，FGF21类似物（BMS-986036）通过提高胰岛素敏感性，降低血清甘油三酯水平和减轻肝脂肪变，从而减缓小鼠NAFLD进展。随后一项为期16周的Ⅱa期临床试验评估了BMS-986036治疗NASH患者的有效性，发现与安慰剂组相比，BMS-986036可显著降低NASH患者肝脏脂肪含量和肝脏硬度值，改善肝酶（ALT、AST）水平。因此，FGF21有望成为治疗NAFLD等代谢性疾病的新型药物靶点。

4.10 联合疗法 一项Ⅱ期临床试验研究了selonsertib（ASK1抑制剂）联合simtuzumab（LOXL2抑制剂）治疗NASH患者，相比于单独使用simtuzumab组，联合治疗组改善肝纤维化效果更显著。联合治疗NASH或将成为未来研究的重要方向。

5 手术治疗

2016年欧洲肝脏研究学会（EASL）、欧洲糖尿病研究协会（EASD）以及欧洲肥胖症研究学会（EASO）共同发布的NAFLD管理指南不推荐将减肥手术作为NAFLD患者的主要治疗手段。对于NAFLD终末期肝病患者可考虑行肝移植术，但术后也有NAFLD复发风险，因此，在肝移植前后的首要目标是体重管理。通过饮食、运动、药物治疗相结合将BMI控制在25kg/m2之内，定期监测心血管疾病危险因素（血压、血脂、血糖），减少心血管事件的发生，提高患者的整体生存率。

6 结语

关于NAFLD的治疗，我们始终强调适度而持续的减重，定期锻炼，改变饮食结构及保持健康的心理状态的重要性。在此基础上，有针对性的防治NAFLD相关并发症及阻止疾病进展，积极采用相关药物治疗。针对肝脏炎症损伤、凋亡、纤维化甚至肝硬化逆转的新药研发仍然是目前的热点研究。多靶点联合治疗或许是未来NAFLD治疗新方向。