HBV感染母亲新生儿预防接种与母乳喂养*

王荣明，江建宁

乙型肝炎病毒（HBV）主要通过母婴传播、血液传播和性传播。在我国，母婴传播是主要途径。HBV母婴传播包括宫内传播、产时传播和产后传播，其中产时传播是HBV母婴传播的主要途径。新生儿感染HBV后，约95%会成为慢性HBV携带者[1]。如果孕妇血清HBsAg阳性，其新生儿是感染HBV的高危人群。免疫耐受期的HBV感染妊娠妇女血清HBV DNA高载量是母婴传播的高危因素之一[2]。对HBV DNA 高载量（＞2×105IU/ml）的孕妇，在妊娠中后期应用抗病毒药物进行母婴HBV传播阻断，且对新生儿进行标准乙肝疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白（hepatitis B immunoglobulin，HBIG）免疫预防，可显著降低HBV母婴传播的发生率[3-5]。那么，HBsAg阳性母亲产后能否进行母乳喂养？新生儿经过接种乙肝疫苗和HBIG双重免疫后阻断效果如何？我们就要讨论这一问题。

1 感染HBV的母亲新生儿的母乳喂养

众所周知，给予新生儿母乳喂养有诸多好处，比如母乳营养丰富、促进母婴情感交流、有利于肠道健康微生态环境的建立和肠道功能的成熟和经济、安全、方便。一直以来，传统的观点认为HBV感染的母亲新生儿不应该进行母乳喂养。但是，近年来越来越多的研究证明，乳汁HBV DNA载量极低，即使母亲HBsAg和HBeAg阳性，母乳喂养并不会增加新生儿感染HBV的风险[6,7]。

最新的国内外指南[8-11]推荐，所有HBsAg阳性的孕妇都应在孕早期进行HBV DNA、ALT和肝脏超声检查。对于在妊娠前或在妊娠早期达到抗病毒治疗标准的女性乙型肝炎患者，建议给予替诺福韦（tenofovir，TDF）抗病毒治疗。HBsAg阳性但未达到抗病毒治疗标准，在妊娠中后期出现HBV DNA高载量（＞2×106/ml）的孕妇，在充分沟通和权衡利弊的情况下，可于妊娠第24～28周开始给予妊娠B类抗病毒药物，如 TDF、替比夫定（telbivudine，LdT）或拉米夫定（lamivudine，LAM））进行抗病毒母婴阻断治疗，可显著降低母体HBV DNA水平，减少HBV母婴传播的几率。TDF因安全性高[12-14]，是各大指南推荐的抗病毒治疗的首选药。我们团队早期研究发现，在妊娠早、中、晚期应用妊娠B类抗病毒药物进行阻断HBV母婴传播均有效果，且较为安全[15]。HBsAg阳性而HBeAg阴性或HBeAg阳性，但在妊娠期间未达到抗病毒药物治疗标准的母亲，无论血清HBV DNA载量高低，只要新生儿采取了规范的免疫接种，产后均可进行母乳喂养[16]。那么，HBsAg阳性且在妊娠期间采取了抗病毒药物治疗的母亲，产后是否可以母乳喂养？若进行母乳喂养，哺乳期是否需要停止服用抗病毒药物？如果停药，是否停药后可以马上进行母乳喂养？对这些重要的问题，各大指南意见不一。2015年中国慢性乙型肝炎防治指南推荐，对于孕晚期HBV DNA阳性，肝功能正常的免疫耐受的母亲，如果服药仅仅是为了降低病毒载量以达到宫内HBV母婴阻断的目的，产后可停药，再进行母乳喂养。2017年欧洲肝病学会指南建议，如果抗病毒药物只是为了预防宫内HBV传播，为预防分娩后早期发生的母体ALT升高，应持续用药至分娩后3个月方可停药，然后再进行母乳喂养。但是，Nguyen V et al研究发现，感染HBV的孕妇在产后延长抗病毒治疗2～12周，并未能预防母亲产后HBV发作[17]。因此，2018年美国肝病学会指南则建议，在分娩时即可停止使用预防母婴HBV传播的抗病毒药物并开始母乳喂养，或产后延长使用抗病毒药物最多4周。同样，2015年亚太肝病学会指南也推荐，在胎儿出生后，母亲可立刻停止抗病毒药物的服用并开始哺乳。对于停药哺乳的母亲，所有指南均推荐在分娩后6个月内密切监测肝炎发作和血清病毒抗原转换，并继续进行长期随访，以评估未来治疗的必要性。

另外，关于HBsAg阳性在妊娠期间达到治疗标准进行了抗病毒治疗的母亲，虽然有证据证实，在怀孕期间服用TDF等抗病毒药物进行母婴HBV传播阻断的有效性和安全性[13]，但是在母乳喂养期间同时进行抗病毒治疗的安全性尚缺乏有力的证据支持[18]。因此，早年，包括TDF在内的所有药物说明书和各大指南都建议，如果慢性HBV感染孕期口服抗病毒药物的母亲产后继续口服抗病毒药物治疗，则不能进行母乳喂养。一项关于分娩期间感染艾滋病病毒的妇女及其婴儿的药代动力学和安全性的研究[19]发现，在接受TDF治疗的哺乳期母亲乳汁中，检测到TDF的浓度极低，新生儿接受母乳喂养时仅暴露于低药物浓度。而婴儿在子宫内时，可能接触到比通过母乳更高浓度的药物，但是却建议在怀孕期间使用抗病毒药进行母婴阻断。多项针对接受抗病毒治疗的同时进行母乳喂养的研究显示，TDF暴露与未暴露新生儿的不良事件没有差异[20]，暴露TDF的新生儿全身骨矿物质含量比未暴露婴儿低12%[21]，但随访研究显示，在2岁时，暴露组和非暴露组全身骨矿物质含量无显著性差异[22]。因此，近年来指南都推荐，HBsAg阳性在妊娠期间口服妊娠B类抗病毒药物治疗的母亲，产后可继续服用TDF或停服LdT或LAM进行母乳喂养。值得注意的是，对于产后停止抗病毒治疗进行母乳喂养的母亲，为防止停药后出现肝炎活动，停药后密切监测HBV DNA载量和肝功能指标是很有必要的。母亲在接受TDF抗病毒治疗的同时进行母乳喂养的婴儿，也需要更多地长期随访研究以证明其安全性。母亲在接受抗病毒治疗的同时，是否还存在其他母乳喂养的禁忌证，也需要进一步探索。

2 感染HBV的母亲新生儿免疫接种效果评价

虽然，HBV感染的孕妇在妊娠中后期和哺乳期间进行抗病毒治疗，大大降低了母亲血清HBV DNA载量，降低了母婴传播的风险，但是HBV母婴传播主要发生在围产期的产时传播，多在分娩时接触HBV阳性母亲的血液和体液而传播。因此，新生儿出生后应尽早接种乙肝疫苗和HBIG，才是预防HBV感染最有效的措施。乙肝疫苗的有效成分是HBsAg，能诱导人体主动产生抗体，即HBsAb，而发挥作用。在我国，对HBsAg阴性母亲的新生儿，出生后均需按“0、1、6个月”方案进行乙肝疫苗接种。而对HBsAg阳性母亲的新生儿，除了全程接种乙肝疫苗外，仍需要在出生后24 h内尽早注射一次HBIG≥100 IU。新生儿出生12 h内接种乙肝疫苗和HBIG后，方可进行母乳喂养。那么，新生儿进行免疫接种的效果如何？研究发现，新生儿完成规范的全程接种乙肝疫苗后，HBsAb阳转率可高达95%～100%[23]。另一项长达30年的随访观察发现，90%接种者在30岁时血清HBsAb水平≥10 mIU/ml，仍有保护作用[24]。统计数据显示[25，26]，如果 HBsAg 阳性母亲的新生儿不注射HBIG，仅应用乙肝疫苗预防，总体保护率仅为55%～85%。采取乙肝疫苗联合HBIG接种，对HBsAg阳性而HBeAg阴性孕妇的新生儿保护率为98%～100%，对HBsAg和HBeAg均阳性孕妇的新生儿保护率为85%～95%。母亲HBsAg阳性且HBV DNA水平＞2×105IU/ml，妊娠第28周开始接受TDF抗病毒治疗，产后新生儿采取乙肝疫苗联合HBIG接种后开始母乳喂养，母婴HBV传播率为零，而仅在产后采取乙肝疫苗联合HBIG接种，妊娠期间给予安慰剂抗病毒，母婴HBV传播率为7%[14]。

对于HBsAg阳性孕妇的新生儿，即使完成了全程乙肝疫苗和HBIG免疫接种，仍需进行后续的随访观察，检测HBV血清学标志物，明确免疫预防是否成功，有无HBV感染。因新生儿在7月龄时，机体对乙肝疫苗的应答反应最强，HBsAb滴度最高。因此，国内外指南均推荐在7月龄时进行新生儿随访检测HBV血清学标志物，其检测结果有以下几种情况：（1）HBsAg阴性，HBsAb阳性，且滴度＞100 mIU/ml，说明预防成功，应答反应良好，无需特别处理；（2）HBsAg阴性，HBsAb 阳性，但滴度＜100 mIU/ml，表明预防成功，但对疫苗应答反应较弱，可在2～3岁时加强接种1次，以延长保护年限；（3）HBsAg和 HBsAb均阴性（或＜10 mIU/ml），说明没有感染HBV，但对疫苗也无应答，需再次全程接种乙肝疫苗，然后再复查；（4）HBsAg阳性，HBsAb阴性，高度提示免疫预防失败。6个月后复查HBsAg仍阳性，可确定预防失败，已为慢性HBV感染。新生儿预防成功后，无需每年随访。对HBeAg阳性母亲的婴幼儿，隔2～3年复查。如果HBsAb降至10 mIU/ml以下，最好加强接种1次疫苗。我们团队随访了 78例在妊娠 24～28周 HBV DNA＞1×105IU/ml、肝功能正常、口服抗病毒药物进行母婴阻断，产后立刻停药进行母乳喂养的免疫耐受期妇女及其婴儿，结果发现，产后停药哺乳1个月，70.5%（55/78）母亲出现HBV DNA反弹（1×＞105IU/ml），7.7%（6/78）母亲出现ALT水平＞2倍正常值上限（upper limits of normal,ULN）；产后停药哺乳3个月，累计78.2%（61/78）母亲HBV DNA反弹至＞1×105IU/ml，累计 19.2%（15/78）出现 ALT 水平＞2×ULN。在哺乳期间，35.9%（28/78）母亲出现乳汁HBV DNA阳性，但均低于200 IU/ml。这其中，30例婴儿完成超过6个月的母乳喂养，在7月龄时查HBsAg均阴性，HBsAb均＞100 mIU/ml，100%母婴阻断成功。可见，在妊娠期进行抗病毒治疗，产后注射乙肝疫苗和HBIG，产后母乳喂养相对安全，但是母亲仍存在肝炎活动的风险。因此，哺乳期间应密切监测母亲HBV DNA和ALT水平，以便及时启动抗病毒治疗。

3 结语

目前，对于感染HBV的妇女，在妊娠期进行抗病毒药物治疗，加上围产期新生儿进行标准乙肝疫苗接种和HBIG注射，对新生儿产后进行母乳喂养已经不是禁忌，HBV母婴传播几率也显著降低，从源头上控制了传染源，切断了母婴传播途径，保护了以新生儿为主的易感人群，大大减少了我国慢性HBV感染人群。但是，妊娠期和哺乳期抗病毒药物对母婴的长期影响，仍需进一步长期的随访。