慢性乙型肝炎合并非酒精性脂肪性肝病临床研究进展*

2019-01-23胡虎兰综述朱梦飞施军平审校

实用肝脏病杂志 2019年1期

胡虎兰综述，朱梦飞，施军平审校

HBV感染增加了肝硬化及肝癌的发生风险[1]。脂肪肝（fatty liver，FL）临床上通常指非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD），是一种无饮酒过量史且肝脏组织学改变与酒精性肝病类似的临床病理综合征。病理表现为肝实质细胞大量的脂质沉积。NAFLD可发展为非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）、肝纤维化以及肝硬化[2]。CHB和NAFLD两者均是临床上较为常见的肝脏疾病，但目前两者合并存在的流行病学资料匮乏，疾病相互影响的关系及机制不清，尤其是当CHB合并NAFLD患者出现肝功能异常时，临床医师很难准确判断出是由于HBV因素，还是NAFLD的因素所致，进而影响了临床决策。

1 流行病学

CHB合并NAFLD的发病率各地区报道不一。在CHB患者中合并NAFLD的发病率为14%～70%不等[3～5]。出现报道发病率差异性大的原因除了可能与全球不同地区、不同人种有关外，还可能与文献中诊断NAFLD标准不一有关。有些研究以病理活检大于5%脂肪变作为NAFLD的诊断标准，而有些研究则是以B超作为诊断NAFLD的依据，还有的研究以肝/脾CT值比值低于1.0作为诊断NAFLD的标准[6]。无论其发病率报道如何，目前随着代谢综合征的增加，CHB合并NAFLD的发病率也在持续升高[7]。

研究NAFLD人群中合并HBV感染的报道相对较少，有研究显示在香港地区，经磁共振质子谱诊断的NAFLD患者中HBV感染达13.5%[8]，但也有报道高达38.9%[9]。

2 临床特征

2.1 一般特点应该就 CHB与单纯 NAFLD、CHB合并NAFLD 三者性别、年龄、体质指数（body mass index，BMI）、腰围/臀围比（waist hip rate，WHR）、肤色黄染等情况进行研究[9～16]。

2.2 血清学指标 NAFLD患者相对于CHB患者具有显著的高代谢水平及胰岛素抵抗表现，而NAFLD患者与CHB合并NAFLD患者比较，哪类人群具有更高的代谢水平及胰岛素抵抗情况则存在争议[9～16]。NAFLD患者肝功能损害往往表现为指标轻度升高，可不伴有胆酶的升高，但在治疗上肝酶的升高却表现的较为顽固[9～16]。

2.3 影像学表现超声是当前安全且价廉的肝脏检测手段，其中B超最为常用，主要从肝脏大小、管腔结构、实质回声、脾脏大小、胆囊炎性病变（包括胆囊大小、胆囊厚度、胆囊内膜光滑与否、胆汁透声等）、门静脉内径大小等几个方面去评估。不同原因导致的肝脏损伤存在不同的超声学特点，当发展至肝纤维化及肝硬化阶段，其特点则更加明显，CHB患者相对于NAFLD患者更易出现肝纤维化及肝硬化情况。CHB患者容易出现胆囊壁毛糙、增厚表现与HBV感染相关，更有甚者容易出现胆囊结石、胆囊息肉及双边征。NAFLD指南[17]指出，B超诊断脂肪肝的标准：1.肝区近场回声弥漫性增强（强于肾脏和脾脏），远场回声逐渐衰减；2.肝内管道结构显示不清；3.肝脏轻至中度肿大，边缘角圆钝；4.彩色多普勒血流显示提示肝内彩色血流信号减少或不易显示（但肝内血管走形正常）；5.肝右叶包膜及横隔回声显示不清或不完整。以上四项中一项者为轻度脂肪肝；具备上述第1项及第2～4项中两项者为中度脂肪肝；具备上述第1项以及第2～4项中两项和第5项者为重度脂肪肝。B超检测均在空腹下进行，单纯NAFLD指均质性脂肪肝，而CHB合并NAFLD患者的B超表现未搜索到相关文献报道[18～22]。CT作为评估肝脏形态较为灵敏的检测手段，主要从肝脏（外形、实质密度、肝内血管情况）、胆囊（胆囊壁厚度、胆囊窝水肿积液与否）、脾脏（大小、厚度、实质密度）等方面去评估。根据相关文献报道，肝内血管周围晕环征指围绕在肝内门静脉左、右支或者肝内分支周围的低密度环状影，多见于CHB患者。肝血管反转指肝实质密度低于肝血管密度，肝血管淹没指肝实质密度等于肝血管密度，多见于NAFLD患者。因NAFLD患者肝细胞内富含脂质，故其CT值普遍较低。肝/脾CT值低于1.0可作为NAFLD的诊断标准。CT检测均在空腹下进行，单纯NAFLD为均质性脂肪肝，CHB合并NAFLD患者的CT表现未搜索到相关文献报道[23～25]。

2.4 病理学表现 CHB与单纯NAFLD、CHB合并NAFLD患者的组织病理学特点主要从炎症表现及纤维化表现进行描述。CHB患者与NAFLD患者的病理学表现不同，有各自的病理学特点，可以很好地帮助病理科医生去进行鉴别。根据相关文献对此问题进行了比较，早中期的CHB炎症反应多见于门静脉区，纤维化多见于汇管区，而单纯NAFLD炎症表现则多见于小叶内，一旦病情恶化才会出现门静脉区炎症反应，其纤维化早期可见于窦周。CHB患者相对于单纯NAFLD患者更易见到界面炎，可见到凋亡小体、磨玻璃体、砂质体，而单纯NAFLD可见Mallory小体。CHB合并NAFLD患者的CT表现未搜索到相关文献报道（表1、表2）[26～29]。

表1 三组患者肝组织病理学表现比较

表2 三组组织病理学部分特征比较

3 CHB与NAFLD之间的相互影响

CHB与肝细胞脂肪变之间是否存在着相互影响，以及如何影响，目前报道不一。在研究HBV感染对肝细胞脂肪变的影响中，有的研究者认为HBV可减轻肝细胞脂肪变，也有研究者认为HBV会加重肝细胞脂肪变，甚至会加重NAFLD患者的肝功能损伤，亦有研究认为两者之间不会相互影响。而在肝细胞脂肪变对于CHB患者的影响中，也存在着较多争议，部分研究者认为肝细胞脂肪变会抑制HBV的复制，但也有研究者认为肝细胞脂肪变会加重CHB患者的肝功能损伤。更有研究者提出肝细胞脂肪变及HBV两个因素可协同损伤肝功能。在治疗方面，在治疗CHB合并NAFLD患者的肝脂肪变时，使用相关药物具有损害肝功能的风险，但HBV对其治疗效果的直接影响未见明确报道。而抗HBV治疗时，有研究认为NAFLD并不会影响抗病毒药物的疗效，但也有研究者提出肝细胞脂肪变会影响抗病毒药物的疗效。

3.1 HBV对肝细胞脂肪变的影响 HBV感染是否影响肝细胞脂肪变，报道不一。有研究[30]指出，HBV感染患者普遍可以减少NAFLD的发生风险，可以有效降低患者血清TC水平，与相应的代谢水平，从而减轻肝细胞脂肪变的发生率，可能的机制是HBV影响了NAFLD的发生[31]。

慢性丙型肝炎（chronic hepatitis C，CHC）患者合并NAFLD的发生率远高于单纯CHB患者[32]，丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，CHV），尤其是基因3型病毒，可作为并发NAFLD的独立因素，发生率可高达40%，与HCV直接引起肝脏TG堆积有关[33]。因此，针对HBV感染加重肝细胞脂肪变的研究提出了以下可能的机制：（1）HBV DNA上调固醇调节元件结合蛋白1c（sterol regulatory element binding protein-1c，SREBP-1c）mRNA水平和蛋白质表达[34]，导致脂质代谢失衡，从而促进肝脂肪变的发生，经抗HBV治疗后，即HBV DNA载量明显降低后，可以有效降低脂肪积聚。（2）HBV X蛋白（HBV X protein，HBX）干扰脂代谢。HBV X参与了HepG2细胞的脂代谢，转染HBV X可上调肝X受体（liver X receptor，LXR-α）、SREBP-1c mRNA及脂肪酸合成酶（fatty acid synthetase，FAS）的表达水平，从而增加了脂肪酸和TG的合成，其机制可能是通过HBx-LXRα-SREBP-1/FAS通路实现[35]。

HBV感染加重了脂肪肝患者的肝损伤。有临床研究[36]对14671例NAFLD患者多因素分析发现，不考虑年龄及BMI因素，NAFLD患者中HBV感染与ALT水平呈正相关。但HBV感染是否能减轻NAFLD患者的肝脏损伤，未见报道。HBV感染不影响肝细胞脂肪变的发生。多项以肝穿病理组织检查明确诊断CHB合并NAFLD的研究[37]指出，肝细胞脂肪变的发生率与 BMI、WHR、载脂蛋白 B（apolipoprotein B，APOB）、TG、TC、尿酸（uric acid，UA）、FBG 有关，与血清HBeAg含量、HBV DNA载量无关。HBV感染对治疗NAFLD药物疗效的影响。有学者[38]指出HBV感染者肝脏解毒能力相对较弱，当CHB合并NAFLD时，在服用如氯贝特类药物时易引起肝脏损害，宜同时选用护肝药物，但未提及HBV感染对治疗效果的直接影响。

3.2 肝细胞脂肪变对CHB患者的影响肝细胞脂肪变抑制肝内HBV复制，通过对转基因小鼠研究发现与HBV感染组相比较，HBV合并NAFLD患者血清HBsAg、HBeAg及HBV DNA较低。肝细胞脂肪变抑制HBV复制，其机制可能是饱和脂肪酸作为TOLL样受体的一个蛋白配体，通过发信号方式激活TOLL样受体，再通过其他一系列分子调控，抑制了HBV患者体内HBV复制。也可能与PNPLA3基因相链接的四个单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNPs）有关。通过对51例CHB患者、57例CHB合并NAFLD患者、47例健康人群进行对照研究，采用物理学指标（如年龄、性别、BMI等）、肝功能检测、糖脂代谢检测以及组织病理学积分来进行评定PNPLA3与血清HBV水平之间的相关性，发现PNPLA3 四个连接的 SNPs（rs738409、rs3747206、rs4823173、rs2072906）可显著降低血清HBV水平。此外，患有NAFLD的肥胖儿童接种乙肝疫苗时不易产生抗HBs，提示肥胖本身的免疫学机制参与了乙肝疫苗的免疫机制，但需要大样本研究来证实。肝细胞脂肪变增加CHB患者肝脏损伤。有作者在研究CHB合并NAFLD的小鼠模型时，发现NAFLD在一定程度上促进了慢性乙型肝炎的发展。同时调查了HBsAg阳性且HBV DNA低载量的患者（血清HBsAg阳性持续超过1年，HBV DNA<1000拷贝/ml和ALT>1.25 ULN超过半年），发现其中肝细胞脂肪变患者占26.9%，慢性肝炎占53.8%，肝细胞脂肪变及慢性肝炎占5.9%，提示了代谢紊乱及其相关肝细胞脂肪变可能是慢性HBsAg携带者及低滴度HBV DNA阳性的CHB患者肝酶异常的主要原因，NAFLD可引起低病毒载量的CHB患者出现肝功能异常，或者即使已达到抗病毒效果，但也是引起肝硬化和肝癌的帮凶，影响疾病的发生、发展乃至转归。肝细胞脂肪变对CHB患者抗病毒治疗效果的影响如何，目前报道结果不一。肝细胞脂肪变对CHB患者抗病毒治疗不影响。有研究指出，肝细胞脂肪变对恩替卡韦或替诺福韦抗病毒治疗没有任何影响，也不影响聚乙二醇干扰素α的抗病毒治疗效果。但也有研究发现，在应用拉米夫定、阿德福韦酯治疗CHB合并NAFLD患者过程中发现肝细胞脂肪变将显著降低该药物的抗病毒作用。在应用恩替卡韦时，发现肝细胞脂肪变会影响CHB患者使用恩替卡韦治疗24周及48周时的生化学应答，尤其是当病理学提示肝细胞脂肪变＞30%时，可显著降低恩替卡韦的病毒学应答，且发现脂肪变程度越重，CHB患者的ALT复常率和HBV DNA的转阴率越低。在应用替比夫定时，发现肝细胞脂肪变也会同样影响CHB患者的ALT复常率和HBV DNA的转阴率。

3.3 HBV与肝细胞脂肪变对肝损害的协同作用 HBV与肝细胞脂肪变可同时损害肝脏。大样本横断面回顾性研究，包括记录患者的病史、体格检查、腹部B超、血生化以及肝脏病毒学检测，多因素Logistic回归分析结果提示男性、过度肥胖、HBV感染、NAFLD可作为损害肝脏的独立因素，而协同指数提示HBV携带者合并NAFLD患者的HBV及肝细胞脂肪变这两种因素对于肝脏损伤起到了协同作用。通过研究血清M30与ALT、AST、炎症程度及纤维化程度，分析发现在CHB合并NAFLD患者中血清M30水平较单纯CHB患者中高，研究者认为HBV与NAFLD协调加重肝细胞炎症反应。

4 CHB合并NAFLD患者的治疗方案

CHB合并NAFLD患者的治疗方案复杂，是合而治之，还是分而治之，是先抗病毒治疗还是先治疗NAFLD，目前还没有统一的意见。

有人主张同时药物治疗。有一项研究结果表明用干扰素α-1b抗病毒联合护肝去脂药物可显著改善肝功能异常及血脂指标，提高HBV DNA阴转率。此外，还有一项研究结果表明在治疗CHB合并NAFLD患者的脂肪肝病变时，同步使用抗病毒治疗不仅可以增加HbeAg和HBV DNA的转阴率，还可以加速肝功能的恢复。在NAFLD治疗和抗病毒治疗协同下可以更好地减轻肝细胞损伤程度。但也有主张对此类患者，重在防治肝硬化、糖尿病及心血管疾病方面，在治疗上应先戒酒、减肥等基础治疗6个月后，再根据需要进行抗病毒治疗，倘若治疗无效，尤其是出现抗病毒有效而肝脏病理学及组织学无明显改善者，应着重处理嗜酒、代谢综合征等基础疾病，若合并高脂血症，可考虑用他汀类降脂及防治心血管动脉粥样硬化等并发症。关于治疗NAFLD药物与抗HBV药物之间的相互作用，目前未见有相关报道。