阿帕替尼联合替吉奥二线治疗老年晚期胃癌的研究

林志明

胃癌是临床常见的消化道恶性肿瘤，根据调查统计，每年我国的胃癌新发病例已超过了42万[1]。由于胃癌早期的症状缺乏特异性，患者难以察觉，多数患者在确诊时已进入进展期甚至晚期，肿瘤已发生局部进展或转移，失去了手术切除的时机[2]。晚期胃癌患者临床多采取药物化疗进行保守治疗，其中一线化疗一般采用曲妥珠单抗、氟尿嘧啶、紫杉类等药物进行双药或三药联合给药，以尽快控制病情进展，延长生存期[3]。对于一线化疗失败后的二线治疗方案缺乏统一标准，其中单药替吉奥治疗应用较多。阿帕替尼是近年来新上市的一种靶向治疗药物，在晚期胃癌二线以上治疗中取得了较好的效果[4]。本次研究选取2015年1月至2017年1月我院收治的一线化疗失败后病情进展的54例老年晚期胃癌患者作为研究对象，进行替吉奥单药和阿帕替尼联合替吉奥两种二线治疗方案的比较，以探讨老年晚期胃癌患者采用阿帕替尼联合替吉奥方案进行二线治疗的临床疗效和安全性，为临床治疗选择提供参考依据，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年1月至2017年1月我院收治的一线化疗失败后病情进展的54例老年晚期胃癌患者作为研究对象，其中男31例，女23例；年龄57～78岁，平均年龄(67.2±5.6)岁；分化程度：低分化37例，高分化17例；TNM病理分期：Ⅲ期9例、Ⅳ期45例；转移部位：肝转移23例，腹腔淋巴结转移26例，骨转移3例，肾上腺转移2例。将54例患者按照用药方案不同分为研究组和对照组，每组各27例。对照组中男15例，女12例；年龄57～77岁，平均年龄(67.0±5.4)岁；分化程度：低分化19例，高分化8例；TNM病理分期：Ⅲ期5例、Ⅳ期22例；转移部位：肝转移12例，腹腔淋巴结转移13例，骨转移1例，肾上腺转移1例。研究组中男16例，女11例；年龄58～78岁，平均年龄(67.5±5.8)岁；分化程度：低分化18例，高分化9例；TNM病理分期：Ⅲ期4例、Ⅳ期23例；转移部位：肝转移11例，腹腔淋巴结转移13例，骨转移2例，肾上腺转移1例。两组患者的性别、年龄、病理类型及病情进展方面的资料比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，可进行比较。本次研究已获得医学伦理委员会审核批准，所有参与者均知情同意。

1.2 病例纳入排除标准 纳入标准：年龄≥55岁；经临床确诊为晚期腺癌(Ⅲ～Ⅳ期)；ECOG PS评分0～1分；至少存在一个及以上可测量肿瘤灶；一线治疗方案包括DCF、ECF或FOLFOX等。排除标准：有出血倾向；伴有严重高血压病，经药物治疗血压不能有效控制在140/90 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)以下；正在接受溶栓或抗凝治疗者。

1.3 方法 对照组患者采用替吉奥胶囊(齐鲁制药有限公司，国药准字H20100150)单药口服治疗，剂量范围40～60 mg，具体根据患者的体表面积给药：体表面积低于1.25 m2对应剂量40 mg，体表面在1.25～1.50 m2对应剂量50 mg，若体表面积大于1.50 m2对应剂量则为60 mg，2次/d，餐后半小时进行服用，连续服用2周，停药1周为1个疗程。研究组则采取阿帕替尼(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20140103)联合替吉奥方案治疗。替吉奥服用方法和剂量与对照组相同。阿帕替尼剂量500 mg/次，1次/d，于餐后半小时服用，每3周为1个疗程。两组均治疗4个疗程。

1.4 观察指标 观察比较两组的治疗效果，效果评价根据美国癌症研究所制定实体瘤的疗效评价标准进行：完全缓解(CR)为临床症状消失，病灶消失；部分缓解(PR)为临床症状减轻，病灶直径和缩小大于30%；稳定(SD)为病灶直径和缩小20%～30%，没有新病灶出现；进展(PD)：病灶直径缩小低于20%，并有小病灶产生。有效率以CR＋PR之和计算，疾病控制率则以CR＋PR＋SD之和计算。在治疗期间检查肝肾功能、血常规，记录治疗的不良反应。

1.5 统计学方法 采用SPSS 19.0软件进行相关数据的检验，计数资料以率表示，行χ2检验，计量资料则采用(±s)表示，行t检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗效果比较 研究组治疗的有效率和疾病控制率分别为25.93%、81.48%，对照组治疗的有效率和疾病控制率分别为11.11%、55.56%，研究组治疗效果高于对照组，差异具有统计学意义(P＜0.05，表1)。

表1 两组患者治疗效果比较[n(%)]

2.2 两组患者不良反应情况比较 两组患者的不良反应均为Ⅰ～Ⅱ度。研究组患者的血小板减少、蛋白尿、高血压以及恶心呕吐的发生率高于对照组(P＜0.05)，其余白细胞减少、血尿、乏力、腹泻、手足综合征、口腔溃疡的发生率两组间比较差异无统计学意义(P＞0.05，表2)。

表2 两组患者不良反应情况比较[n(%)]

3 讨论

目前，国内胃癌的发病率已位居恶性肿瘤的第4位，发生率还在逐年上升[5]。晚期胃癌患者由于失去了手术切除的机会，化疗成为其主要治疗手段，以延长患者生存期。不过，目前晚期胃癌患者的中位生存时间仍难以超过12个月。尤其是一线治疗失败后进展的老年晚期胃癌患者体力状态比较差，对化疗的耐受性低，二线治疗效果并不理想[6]。替吉奥胶囊属于第三代氟脲嘧啶类口服抗癌药，口服后可迅速吸收，能通过细胞毒性作用抑制肿瘤细胞复制，对于晚期消化道肿瘤具有一定的治疗效果，但并不理想，且容易引发骨髓抑制、呕吐恶心等副作用，患者耐受率较低。研究统计，氟脲嘧啶类药物作为晚期胃癌二线治疗的总有效率仅有12.5%～17.1%，而中位生存时间为6.2～9.5个月[7]。近年分子靶向治疗药物为肿瘤治疗提供了新的方案。阿帕替尼是近年上市的靶向治疗药物，其属于新型的小分子血管内皮生长因子受体-2酪氨酸激酶抑制剂，能通过与血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)的酪氨酸ATP位点进行竞争性结合，阻断VEGFR结合后的信号传导通路，从而抑制酪氨酸激酶的生成，抗肿瘤血管生成，发挥抗肿瘤作用。目前阿帕替尼、雷莫芦单抗等靶向药物治疗晚期胃癌的有效性已被临床试验证实[8]。本次研究中研究组患者采用阿帕替尼联合替吉奥进行二线治疗，其治疗的有效率和疾病控制率分别达到了25.93%、81.48%，明显高于替吉奥单药的效果。结果与吴志伟的研究[9]一致，表明阿帕替尼联合替吉奥治疗能发挥靶向药物和化疗药物的协同作用，提高肿瘤治疗效果。不过本次研究也发现二线治疗联合用药的血小板减少、蛋白尿、高血压以及恶心呕吐的发生率高于对照组，不过白细胞减少、血尿、乏力、腹泻、手足综合征、口腔溃疡的发生率两组间比较差异无统计学意义，因此，在临床应用时应充分考虑患者的耐受能力[10]。另外由于时间有限，缺乏生存时间的数据统计，加上样本量较小，对患者的远期疗效的影响还不明确。

综上所述，老年晚期胃癌患者采用阿帕替尼联合替吉奥方案进行二线治疗的近期疗效较好，但是不良反应方面较单药有所增加，可综合考虑患者耐受力的情况下进行选用。