右美托咪定对体外循环下心脏手术患者术后认知功能及炎性因子、氧化应激介质的影响

胡雅娟，杜雪江，石海霞，孙俊枝，王磊磊

体外循环技术是保证心脏瓣膜手术顺利进行的必要手段，但体外循环所提供的非生理性血流灌注会造成体内炎性反应及氧化应激反应发生激活，再加以体外循环结束后的缺血再灌注过程能够加重上述病理环节，进而会引起心肌组织、神经功能发生损害，同时也增加术后认知功能障碍的发生风险[1]。右美托咪定是近年来用于全身麻醉辅助治疗的药物，能够特异性激活α2肾上腺素能受体并在起到镇痛、镇静之外，还能发挥抗炎、抗氧化作用[2-3]。已有研究报道，右美托咪定用于体外循环手术能够稳定术中生命体征、减轻术后心功能及神经功能损害[4]，但关于右美托咪定对体外循环手术后认知功能损害及相关炎性反应、氧化应激反应的影响尚未明确。现观察右美托咪定对体外循环下心脏手术患者术后认知功能及炎性因子、氧化应激介质的影响。报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2015年2月—2017年12月内蒙古医科大学附属医院麻醉科进行体外循环下心脏瓣膜置换手术的患者68例作为研究对象，均符合瓣膜置换术的手术指征、术前美国麻醉医师协会分级II～III级且肝肾功能正常；排除合并冠心病、糖尿病、精神疾病的患者以及术前经心电图证实存在严重心律失常的患者。 68例患者采用随机数字表法将其分为2组。观察组34例：男22例，女12例，年龄39～58(48.11±7.19)岁，病程1～5(2.31±0.41)年；二尖瓣置换术21例，主动脉瓣置换术13例；对照组34例：男 20例，女 14例，年龄38～55(47.69±6.84)岁，病程1～5(2.25±0.47)年；二尖瓣置换术19例，主动脉瓣置换术15例。2组间临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 麻醉方法 2组患者均在手术开始前30 min给予东莨菪碱0.3 mg肌肉注射，进入手术室后观察组给予右美托咪定负荷剂量1.0 μg/kg静脉注射，而后按照0.6 μg·kg-1·h-1的速度持续泵注；对照组患者按照相同剂量给予生理盐水注射。完成以上操作后，2组患者按照相同的方法进行麻醉诱导和维持，诱导方案为：咪达唑仑0.03 mg/kg、舒芬太尼0.5 μg/kg、依托咪酯0.2 mg/kg、顺式阿曲库铵0.15 mg/kg依次静脉注射；维持方案为：丙泊酚4～6 mg·kg-1·h-1持续泵注，术中必要时间断给予舒芬太尼及顺式阿曲库铵追加注射。

1.3 观测指标与方法

1.3.1 认知功能评价： T1、T2、T3时间点时，由同一组医生按照简易精神状态检查(MMSE)量表从时间定向力、地点定向力、即刻记忆、注意力及计算力、延迟记忆、语言、视空间七个方面对患者的认知功能进行评价，得分越低、认知功能障碍越显著。

1.3.2 血清指标检测: 在T1、T2、T3时间点时采集患者肘静脉血3ml,离心分离血清备用。(1)心肌及神经功能指标：采用ELISA试剂盒测定心肌肌钙蛋白(cTnI)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、S100B蛋白的水平；(2)炎性因子指标：,采用ELISA试剂盒测定肿瘤坏死因子(TNF-α)、IL-1β、IL-6、细胞间黏附分子(ICAM-1)的含量；(3)血清氧化应激介质：采用放射免疫沉淀试剂盒测定丙二醛(MDA)、晚期氧化蛋白产物(AOPP)、一氧化氮(NO)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)的水平。ELISA试剂盒购买于上海酶联生物公司，放射免疫沉淀试剂盒购自南京建成生物研究所。

2 结 果

2.1 MMSE评分比较 T1时，2组患者MMSE评分的比较无统计学差异(P>0.05)；T2、T3时，2组患者的MMSE评分值均降低(P<0.05)，且观察组患者高于对照组(P<0.05)，见表1。

2.2 血清心肌及神经功能指标比较 T1 时，2组患者血清cTnI、NSE、S100B水平比较无统计学差异(P>0.01)；T2 、T3 时，2组患者血清cTnI、NSE、S100B的水平均较T1时升高(P<0.01)，且观察组患者变化幅度低于对照组(P<0.01)，见表2。

表1 2组患者认知功能MMSE评分的比较均=34)

表2 2组患者血清心肌及神经功能指标的比较

2.3 血清炎性因子比较 T1时，2组患者血清TNF-α、IL-1β、IL-6、ICAM-1水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)；T2 、T3 时，2组均较T1时升高(P<0.01)，且观察组患者低于对照组(P<0.01)，见表3。

2.4 血清氧化应激介质比较 T1 时，2组患者血清MDA、AOPP、NO、SOD、GSH-Px含量比较无统计学差异(P>0.05)；T2 、T3 时，2组患者血清MDA、AOPP、NO的含量均较T1时升高，SOD、GSH-Px的含量均降低(P<0.01)，且观察组患者变化幅度优于对照组(P<0.01)，见表4。

3 讨 论

体外循环手术后普遍存在体内炎性反应及氧化应激反应的过度激活，进而能够引起心肌、脑组织等多个脏器的损害[5-6]。右美托咪定是近年来应用越来越广泛的辅助麻醉药物，能够特异性激动α2肾上腺素能受体，一方面通过阻断蓝斑核内的信号转导来起到镇静及镇痛作用，另一方面也能在外周组织中起到抗炎及抗氧化作用。本研究对血清心肌及神经功能标志物的比较，2组手术后的血清cTnI、NSE、S100B水平均明显升高，但观察组手术后的变化幅度低于对照组，这一结果与蒋玲玲[4]的报道一致，表明右美托咪定用于体外循环手术能够减轻术后心肌及神经功能损害。术后心肌及脑组织的损害会增加术后认知功能障碍的发生风险，本研究通过MMSE量表对认知功能进行了评价，结果显示2组患者手术后的MMSE评分量均较手术前显著降低，且观察组患者手术后的MMSE评分均高于对照组。这就说明体外循环心脏手术后患者出现了不同程度的认知功能损害、表现为MMSE评分降低，在常规麻醉的基础上给予右美托咪定干预能够减轻认知功能损害的程度，由此也提示右美托咪定具有认知功能改善作用。

表3 2组患者血清中炎性细胞因子的比较

表4 2组患者血清中氧化应激介质的比较

体外循环心脏手术后认知功能障碍的发生与炎性反应的过度激活有关，体外循环所提供的非生理性血流灌注能够使体内的多种炎性细胞发生活化，一方面产生大量细胞因子进入血液循环并进一步介导炎性反应的级联放大，另一方面也能向神经系统迁移和浸润并对神经功能、认知功能造成损害[7-8]。TNF-α是由单核巨噬细胞合成和分泌的促炎细胞因子，在炎性反应早期大量分泌并且参与炎性反应级联激活的各个环节，既能参与多种炎性细胞的活化及招募，又能直接造成多个组织发生炎性损害[9]。IL-1β和IL-6是白细胞介素家族中参与炎性反应的主要成员，前者具有直接的致炎活性，能够直接促进炎性反应发生级联激活；后者具有多重生物学活性，在炎性反应过程中起到趋化作用，能够促进多种炎性细胞进行趋化运动[10]。ICAM-1是介导细胞间黏附的细胞因子，能够促进炎性细胞向炎性部位黏附浸润，有利于炎性反应的放大[11]。笔者通过分析手术前后上述炎性因子的变化及组间差异可知：2组患者手术后血清中TNF-α、IL-1β、IL-6、ICAM-1的含量均显著升高，且观察组患者手术后血清中TNF-α、IL-1β、IL-6、ICAM-1的含量低于对照组。这就说明体外循环心脏手术后患者出现了炎性反应不同程度的激活、多种细胞因子的分泌增多，在常规麻醉的基础上给予右美托咪定干预能够减少炎性因子的分泌并抑制炎性反应的程度。

术后认知功能的损害不仅与炎性反应的激活有关，还与术中氧自由基生成增多、氧化应激反应过度激活有关。氧自由基具有极强的氧化活性，能够通过介导氧化反应来直接攻击细胞结构中的脂质成分和蛋白质成分，通过引起脂质及蛋白质发生过氧化来造成细胞结构破坏，同时也生成相应的产物MDA和AOPP[12-13]。此外，氧自由基的大量生成还会影响体内硝基的代谢并增加NO的生成，进而通过NO所介导的信号转导来放大氧化应激、加重组织损伤[14]。SOD、GSH-Px是体内具有还原酶活性的催化酶，能够使氧自由基发生还原反应并清除，进而能够减轻氧自由基所造成的氧化应激损伤；但是，手术中氧自由基生成过度会超出SOD、GSH-Px所介导还原反应的能力范围，进而造成两种还原酶被大量消耗且机体的抗氧化能力也显著减弱[15]。笔者通过分析手术前后上述氧化应激介质的变化及组间差异可知：2组患者手术后血清中MDA、AOPP、NO的含量均显著升高，SOD、GSH-Px的含量均显著降低，且观察组患者手术后血清中MDA、AOPP、NO的含量低于对照组，SOD、GSH-Px的含量均高于对照组。这就说明体外循环心脏手术后患者出现了氧化应激反应的过度激活，氧化产物的生成及抗氧化物质的消耗均增多，在常规麻醉的基础上给予右美托咪定干预能够减少氧化产物的生成及抗氧化物质的消耗，进而能够减轻氧化应激反应的程度。

总之，右美托咪定对体外循环下心脏手术患者术后认知功能具有改善作用，同时能够抑制术后炎性反应及氧化应激反应的激活。

利益冲突：无

作者贡献声明

胡雅娟、杜雪江：设计研究方案，实施研究过程，论文撰写，论文审核；石海霞、孙俊枝：提出研究思路，分析试验数据，进行统计学分析;王磊磊：实施研究过程，资料搜集整理，论文修改