以反复剧烈腹痛为突出症状的急性间歇性卟啉病1例

黄磐川，高巍巍，曹芳莉，王伍超，郭晓丽，刘宿

患者，女，32岁，因“反复右下腹疼痛8月余”入院。患者2012年2月出现右下腹痛，呈刀割样，持续10多小时，间歇性发作。患者于当地医院行腹腔镜下阑尾切除术，术后持续性右下腹痛未缓解。随即到上级医院行剖腹探查+残余阑尾清除+大网膜修补术，术后疼痛有所缓解。4月患者右下腹再次出现持续性胀痛，按“肠粘连”对症治疗，腹痛缓解。9月、10月症状多次出现，禁食解痉等处理无缓解。无明显缓解加重因素，间歇期正常。10月27日来我院急诊科就诊，立卧位腹部X线摄平片、腹部超声未见异常；全腹部增强CT：结肠肝曲扩张积气；实验室检查：血白细胞2.95×109/L，淀粉酶、肝肾功能指标正常。经常规补液、镇痛等对症处理后疼痛无缓解。普外科会诊后无特殊处理。疼痛科会诊： 右下腹瘢痕周围触及诱发痛、刺痛，NRS评分>8分，影响睡眠，考虑存在慢性腹壁痛，转入我科进一步检查治疗。患病以来痛苦面容、倦怠少语。T 36.2℃，P 18次/min，R 83次/min，BP 150/92 mmHg。全身皮肤黏膜、关节未见异常，浅表淋巴结未触及肿大，心肺(-)。既往无粉尘、毒物、放射性物质接触史；无传染病及无疫区接触史，无烟酒嗜好、吸毒史。给予普瑞巴林胶囊75 mg口服, 2次/d，吗啡10 mg每24小时持续静脉泵注，瘢痕周围局部脉冲微波理疗1次/d。实验室检查示：血WBC 5.09×109/L，Hb 119 g/L，N 75.0%，红细胞沉降率(ESR) 39 mm/h；肝功能：总胆红素34.4 μmol/L，直接胆红素7.8 μmol/L；自身抗体：ANA阳性(1∶100颗粒型)；抗增殖细胞核抗原抗体(PCAN)弱阳性，其余阴性；甲状腺功能全套、输血前检查、肌红蛋白正常；血铅阴性。经过治疗后患者阵发性绞痛发作次数减少，精神状态好转，可间断夜间入睡，并少量进食。于11月13日下午再次阵发性腹痛加剧，2 d内相继4次癫痫发作 持续3～5 min给予适当镇静处理好转。头颅MR显示颅内多发异常信号，考虑炎性病变可能性大;脑电图显示广泛性异常伴阵发性异常(见图1)，于11月15日转至神经内科治疗。复查头颅MR：双侧额顶枕叶异常信号，考虑感染性病变，脑脊液检查未见明显异常。考虑系统性红斑狼疮可能性大，予以地塞米松10 mg静脉滴注,1次/d；左乙拉西坦片(开浦兰)500 mg口服,2次/d。11月20日逐渐出现右侧肢体活动障碍。21日复查头颅MR显示双侧额顶枕叶异常信号，DWI序列右侧顶叶信号较前更高。脊柱MR未发现髓内病变。12月4日改为强的松50 mg口服， 1次/d，此后每周逐减5 mg。患者未再发生肢体抽搐和意识障碍，经过康复训练后四肢肌力逐渐恢复。2014年2月到北京协和医院检查发现尿卟啉弱阳性，细胞内锌卟啉8.0 μg/gHb(参考范围0～4.7μg/gHb)，诊断急性间歇性卟啉病，给予治疗后病情稳定出院。

讨论卟啉症(porphyrias)是血红素生物合成途径中特异性酶类异常所引起的遗传性或获得性疾患。在1874年首先被德国学者Schultz提出，发病率5/10万[1]。急性间歇性血卟啉病(acute intermittent porphyria，AIP)是最常见的类型，是一种常染色体显性遗传代谢病，具有所有卟啉病最严重的症状[2]。其急性发作可以通过手术、某些药物、放射性元素、妊娠、月经、感染和禁食等因素触发[3]。AIP发病机制主要是由于在卟啉代谢合成血红素过程中胆色素原(PBG)脱氨酶缺乏，使PBG在体内积聚；血红素合成减少，又反馈作用使氨基酮戊酸(ALA)合成酶活性增加，结果导致ALA和PBG产生增多，可在神经系统传递过程中起毒性作用，进而引起自主神经、周围神经和中枢神经系统症状等[4]。临床上诊断AIP时，可检测到尿液中ALA、PBG、尿卟啉含量明显升高，血清中卟啉类物质轻度升高。基因检测时患者羟甲基胆红素合成酶基因异常。如患者合并有中枢神经损害，头颅MR可能会有一定提示。因急性发作期尿中无色卟胆原大量增加，日光暴晒后转换为紫红色尿卟啉，故在无检测条件时也可为临床决策提供参考。

注：A、B.大脑各叶形态、大小正常，右侧额叶、双侧顶枕叶见多发斑片状长T2信号，边缘清晰，信号较均匀；C、D、E.Flair、DWI及呈ADC高信号；F.增强后未见明显异常强化

AIP的中枢神经系统损害症状包括急性意识障碍、幻觉、癫痫发作、皮质盲或头痛等。多发生在20岁左右女性，出现时间与卟啉病的病程无相关性，可以在出现首发症状数月至数年之后发生[5]。中枢神经系统损害的临床表现可以很轻微，仅出现影像学改变，然而多数患者仍表现为较重的痫性发作、意识障碍、皮质盲等。影像学表现主要分成2组，一组累及皮质及皮质下白质，以白质受累为主，另一组则累及深部灰质核团。临床上血卟啉病并发中枢神经损害的MR需要与动脉性脑梗死、静脉窦血栓形成、颅脑炎性病变等疾病鉴别。

AIP的处置包括降低卟啉原生成、支持治疗及非卟啉药物管理。发作期应监测脉搏、血压和呼吸频率等基础生命体征，避免使用任何可能增高卟啉原的药物。精氨酸血红素通过负反馈抑制卟胆原前体ALA合酶，从而减少卟啉及其前体的产生，是治疗AIP的有效手段，目前国内已有临床应用报道[6]。AIP患者的支持治疗主要包括去除促发因素、加强营养、止痛、控制血压心率、控制癫痫发作等。急性卟啉病相关疼痛常为重度疼痛，单纯的镇痛药，如阿司匹林、对乙酰氨基酚通常是无效，常需要阿片类药物。癫痫发作时由于大多数抗惊厥药物是卟啉原，包括苯妥英、卡马西平等，应避免使用，急性出现时使用静脉注射劳拉西泮或氯硝西泮来治疗癫痫发作。如患者需要手术，手术和麻醉中的许多因素如禁食、应激、感染、药物可能加重AIP发作，严重时导致脑病或肌肉麻痹甚至死亡。

本例患者病情变化过程复杂，精神创伤史后出现腹痛，经历2次外科手术，癫痫发作后病情未得到有效控制，最终患者出现偏瘫表现。患者疾病初期急性发作的腹痛，误诊为阑尾炎及急腹症，经过一段时间的饮食限制以及2次手术应激导致症状恶化。之后该患者表现为间歇性腹痛，疼痛评分高，查体腹部手术瘢痕痛觉过敏，无腹肌紧张无压痛，考虑神经病理性疼痛，给予吗啡镇痛治疗后评估疼痛缓解30%～50%，睡眠适当改善，并可少量进食。到患者出现癫痫发作时，头颅MR等影像学结果已提示颅内病变，但因为临床医师缺乏对于AIP的认识，患者病情逐渐进展为严重中枢损害。故对于反复发作的腹部症状、顽固性低钠血症和神经系统症状的患者，应考虑急性间歇性血卟啉病的可能。晒尿是简便易行的检测手段，而对卟啉病负责的基因突变的分子分析是可疑患者最好的诊断方法[7]。