合成阿苯达唑的研究进展

郑爱华， 黄金占， 陈祖国

（连云港市亚晖医药化工有限公司，江苏 灌南 222500）

阿苯达唑（Albendazole）又名丙硫咪唑，化学名为5-丙硫基-1-氢-苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，是一种高效的广谱驱虫药，系苯并咪唑类药中驱虫效果最好的一种。该药最早于1977年由美国Smith Kline公司研制成功并上市。目前该药广泛用于临床治疗各种蠕虫感染性疾病，并可显著抑制虫卵发育，在体内无积蓄作用。研究表明，该药还对动物的各类型的囊虫也具有较强的杀虫作用。现已作为基本的兽药品种广泛用于家畜的驱虫。一些发达国家和地区不仅将其用作被动治疗，而且还用来对草原、牧场实施喷撒，从而从根本上消灭了寄生虫病源[1]。随着该药的用途逐渐扩大，市场对其需求也日益增长。

有关阿苯达唑合成方法的文献报道较多[2-3]，也有相关的综述，但时间均较早。近些年也有一些新的合成路线的提出，同时也有对老工艺、老路线不同程度的改进。现对其进行梳理。阿苯达唑的合成路线主要可分为两种：（1）以苯环的不同取代物为原料的合成路线，通过在苯环上引入丙硫基，以及环合形成阿苯达唑；（2）以廉价易得的多菌灵（Carbendazole）为原料，利用多菌灵本身的咪唑环，从而省去了环合的步骤，仅需在5位引入丙硫基从而合成阿苯达唑。本文分别对不同的合成路线进行了综述。

1 以苯环的取代物为原料的合成路线

以苯环取代物为原料合成阿苯达唑根据苯环的取代物的不同，主要可分为三种：（1）以邻硝基苯胺为原料的合成路线；（2）以邻苯二胺为原料的合成路线；（3）以间二氯苯为原料的合成路线。

1.1 以邻硝基苯胺为原料的合成路线

以邻硝基苯胺为原料合成阿苯达唑的工艺路线最早由Thomas J Walter等[4]人于1979年提出，其合成路线图如下。

整个合成过程可分为四个步骤：硫氰化、硫醚化、还原、环合。其具体合成过程如下：以邻硝基苯胺（1）为原料与硫氰酸盐在低级醇中加入氯或者溴生成 2-硝基-4-硫氰基苯胺（2），（2）与溴代正丙烷和正丙醇在氰化钠水溶液中，以甲基三丁基氯化铵或四丁基溴化铵为相转移催化剂生成 2-硝基-4-丙硫基苯胺（3），（3）经硫化钠还原制成4-丙硫基邻苯二胺（4），最后（4）通过氰胺基甲酸甲酯环合制得阿苯达唑（5）。该合成路线的总收率为58%。

图1 以邻硝基苯胺为原料合成阿苯达唑

黄之涛[5]等人对（3）的合成过程中的相转移催化剂进行了改进。采用自制的苄基三乙基氯化铵为相转移催化剂，苛性碱水溶液为介质，将总收率提高至63%～65%。

高宏武[6]等人对（5）的合成过程中环合剂进行了改进。分别比较了三种不同环合剂的特点，氰胺基甲酸甲酯作为环合剂在使用过程中闭环条件不易掌握且收率与质量不稳定。N-（甲氧羰基）氨基甲亚胺酸甲酯作为闭环剂使用是在合成的阿苯达唑中容易检测到杂质。S-甲基-N，N-二（甲氧羰基）异硫脲为闭环剂在合成的产品中未检测到杂质。

刘祥宜[7]等人在合成（3）过程中用聚乙二醇类相转移催化剂，缩短了反应时间，在（4）合成过程中用水合肼进行还原替代了硫化钠还原，从而解决了原工艺大量废水的问题。在（5）的合成过程中使用O-甲基异脲甲酸甲酯为环合剂。避免了氰胺基甲酸甲酯作为环合剂会产生大量废酸的问题。

以邻硝基苯胺为原料合成阿苯达唑的路线，由于其成熟、稳定、成本低，目前是国内外普遍采用的生产工艺，该条合成路线的改进主要围绕（3）→（4）还原过程。其中目前最普遍的是用硫化钠或氢氧化钠替代剧毒品氰化钠，但硫化钠的使用又增加了废水的排放，笔者对硫化钠还原后进行分层，从废水中回收副产品硫代硫酸钠，从而降低了生产成本，同时解决了废水问题。有的也用水合肼进行还原，但是肼的易燃易爆使得工业化生产受到一定的限制。在还原过程中，D.Prajapati[8]等人在甲醇溶液中加热至50℃用硫酸铵/镁（铝）催化还原，还原的收率为90%左右。冯润良[9]也证实了在加热条件下用镍铝合金和氯化铵水溶液进行还原，同样取得了较好的结果，还原度的收率平均在92%左右。

1.2 以邻苯二胺为原料的合成路线

以邻苯二胺为原料合成阿苯达唑的路线由张长利[10]等人进行总结，其合成路线见图2。

图2 以邻苯二胺为原料合成阿苯达唑

整个合成过程可分为五个步骤：硫氰化、水解、环合、还原、烷基化。其具体合成过程是以邻苯二胺（1）为原料，在溴和硫氢酸钠作用下，进行硫氰化反应形成4-硫氰基邻苯二胺（2），（2）水解生成（3），（3）在环合剂作用下形成两分子的（4），（4）还原生成（5），（5）与溴丙烷进行烷基化生成阿苯达唑（6）。由于邻苯二胺易被氧化，不稳定，第一步反应不易进行，且总收率较低，只有45.8%。目前尚无工业生产的价值。

1.3 以间二氯苯为原料的合成路线

以间二氯苯为原料合成路线是由王学成[11]等人提出，其合成路线见图3。

图3 以间二氯苯为原料合成阿苯达唑

整个合成过程可分为五个步骤：硝化、胺化、缩合、还原、环合。其具体合成过程是以间二氯苯（1）为原料，在浓硫酸与硝酸中，进行硝化反应形成 2，4-二氯硝基苯（2）。（2）与氨化试剂进行胺化反应生成2-硝基-5-氯苯胺（3）。（3）在碱催化下，与丙硫醇缩合反应得到2-硝基-5-丙硫基苯胺（4）。（4）在催化剂作用下经过还原生成4-丙硫基邻苯二胺（5）。（5）与环合剂发生环合反应生成阿苯达唑（6）。

该合成路线提出了一种全新的思维，成功地解决了2-硝基-4-丙硫基苯胺稳定性差的问题，由于稳定性差影响阿苯达唑的质量，首先合成了稳定性较好的2-硝基-5-丙硫基苯胺为阿苯达唑的关键中间体。但是该路线合成步骤多，合成过程中使用了大量的硝酸与硫酸，目前也无工业化报道，但是为阿苯达唑的合成研究提供了有价值的参考方法。

2 以多菌灵为原料的合成路线

以廉价易得的多菌灵（Carbendazole）为原料合成阿苯达唑，利用多菌灵本身的咪唑环，只需在5位引入丙硫基即可合成阿苯达唑。根据其引入丙硫基的方式不同，主要可以分为以下四种。

2.1 以多菌灵为原料合成路线1

以多菌灵为原料合成阿苯达唑，该条路线最早由OYAMADA KOZO提出。其合成路线图如下。

图4 以多菌灵为原料合成阿苯达唑路线1

整个合成过程可分为三个步骤：硫氰化、水解成盐、烷基化。其具体合成过程是以多菌灵（1）为原料、乙酸为溶剂与氯化硫氰进行硫氰化反应制得5-硫氰基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯（2）。（2）在硫化碱作用下进行水解成盐（3）。 （3）与溴丙烷进行烷基化反应制得阿苯达唑（4）。

李安良[12]等人对该合成路线进行了适当的改进。文中确定了硫氰化试剂的合成条件，比较了不同冰乙酸的用量对硫氰化物5-硫氰基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯（2）的影响。同时也比较了不同介质对水解和硫醚化的影响。对过程控制的薄层色谱方法进行了改进。整体收率达到49.5%。即便改进之后的合成路线仍然存在着乙酸用量大，收率较低的缺点，并没有能够实现工业生产的报道。

2.2 以多菌灵为原料的合成路线2

以多菌灵为原料合成阿苯达唑的该条路线早期由 SZOKE SANDOR[13]和 BAKONYIARIA[14]报道提出，其具体的合成路线见图5：

图5 以多菌灵为原料合成阿苯达唑路线2

整个合成过程可分为三个步骤：氯磺化、还原、醚化。具体合成过程是以多菌灵（1）为原料与氯磺酸进行反应制得5-氯磺酸基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯（2），无水乙醇为沉淀剂中析出的（2）与氢溴酸、甲酸、水为溶剂，铝为还原剂制备5-巯基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯（3）。（3）与溴丙烷反应生成阿苯达唑（4）。

严捷[15]等人对该合成路线进行了改进，在（2）的合成过程中，即氯磺化反应中用95%的乙醇替代无水乙醇作为沉淀剂析出固体产物，在还原反应过程中，用Al作为还原剂，在醚化反应过程中以水为溶剂、溴化四丁铵为相转移催化剂，得到粗品的收率为65.54%（未纯化）。

曹亚南[16]在文献中提出，取消了无水乙醇为沉淀剂进行析出（2），直接用Fe作为还原剂与水混合和倒加入氯磺化液中，以硫化钠进行硫化，在醚化过程中选用更为廉价的氯丙烷替代溴丙烷，该文献并未报道收率，但是，选用较为廉价的氯丙烷思维值得工业化借鉴。

杨艺虹[17]等人对上述的工艺进行了改进，在氯磺化过程中，仍以氯磺酸为氯磺化剂，n（多菌灵）∶n（氯磺酸）为 1∶7。 在还原过程中酸试剂选用了盐酸和氢溴酸，替代了原先的甲酸和氢溴酸，降低了成本；在硫醚化过程中仅用水作为溶剂替代了乙醇溶剂，取消了相转移催化剂四丁基溴化铵，总收率为50.74%。

姚建文[18]等人在此基础上也进行了改进，在氯磺化反应过程中，n（多菌灵）∶n（氯磺酸）从 1∶7降低为1∶5，在还原过程中用更为廉价的铁粉作为还原剂替代铝、锌，同样获得了较为满意的结果。在硫醚化过程中取消了相转移催化剂四丁基溴化铵，仅用水为溶剂，在工业液碱下直接进行烷基化反应，产品的收率提高至60.4%。

该条路线的合成过程中的氯磺化步骤，避免了使用氯气进行硫氰化反应，提高了产品的收率及质量，用铁粉替代了硫化碱做还原剂，因为过量的硫化碱在下步烷基化过程中与溴丙烷反应产生带有严重恶臭的硫醚，不易处理。该合成路线也是目前有报道的工业化生产的主要路线。

2.3 以多菌灵为原料的合成路线3

王玉成[19]等人提出了另一种合成阿苯达唑的方法，其具体的合成路线如下。

图6 以多菌灵为原料合成阿苯达唑路线3

其具体合成路线主要分为四个步骤：硝化、还原、重氮-取代、烷基化。具体合成过程是以多菌灵（1）为原料，与硝酸、硫酸进行硝化反应制得5-硝基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯（2），（2）在镍为催化剂作用下进行加氢还原制得5-氨基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯（3），（3）进行重氮化反应制得重氮盐，在硫化碱作用下进行反应制得5-巯基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯（4），（4）与溴丙烷进行醚化制得阿苯达唑（5），总收率为58%。该条合成路线步骤较多，且加氢还原及重氮化的反应对生产设备要求较高，给工业化大规模生产带来了一定的成本约束。

2.4 以多菌灵为原料的合成路线4

王利明[20]等人提出以多菌灵为原料制备阿苯达唑的合成路线4，其合成路线见图7：

图7 以多菌灵为原料合成阿苯达唑路线4

整个过程分为两步：硫氰化、醚化。具体合成过程是以多菌灵（1）为原料，与硫氰酸钠及双氧水反应制备5-硫氰基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯（2），（2）与氢氧化钾、溴丙烷，在相转移催化剂苄基三乙基氯化铵的作用下制备阿苯达唑（3）。该合成路线的优点是解决了原先使用氯气可能引发安全隐患，消除了氯气所带来的副反应对产品质量及收率的影响。同时取消了硫化碱的使用，避免了因其过量后产生副产物硫醚引发的环保问题。

3 小结

在邻硝基苯胺、邻苯二胺、间二氯苯三种为原料合成阿苯达唑的路线中，目前已经工业化且成熟稳定的只有邻硝基苯胺为原料的合成路线，将来主要改进的方向主要围绕还原的步骤。而以多菌灵为原料合成阿苯达唑的众多路线中,目前能够实现工业化的并且有报道的只有路线（2），原料易得，工艺简单，反应条件温和，三废处理简便。对于合成路线（4）还需要进一步在工业化生产中对工艺进行验证。