罗库溴铵关键中间体的合成

顾光志，金炜华，潘建洪

（台州仙琚药业有限公司，浙江 台州 317016）

0 前言

罗库溴铵（Rocuronium bromide， 1）是由荷兰欧加农（Organon）公司研发的一款新型的非去极化骨骼肌松弛药物，具有起效快[1]、体内无积聚、无组胺释放[2]等优势，现已成为替代琥珀胆碱的新型麻醉药物。在临床上，其被广泛应用于颅脑手术，眼科急诊手术及肾功能不全患者的麻醉等。近些年来，罗库溴铵的合成方法得到了制药工作者的高度重视。

2-（4-吗啉基）-16-（1-吡咯烷基）-3，17-二羟基雄甾烷1是合成罗库溴铵的关键中间体，其合成方法主要有以下两种。

方法一[3-6]：以 5α-雄甾-2-烯-17酮 2作为起始原料，经CuBr2立体选择性溴代得到构型为α的溴代物3，再经环氧化及吡咯烷亲核取代得到中间体5，经过进一步的还原、吗啉环氧开环最终得到目标产物1（图1）。该方法步骤长，且需要用到当量的CuBr2试剂，废液量大，环境不友好。

图1

方法二[7-9]： 以 2α， 3α， 16α， 17α-双环氧-17β-乙酰氧基雄甾烷作为原料，经水解、吡咯烷环氧开环得到中间体5，再经还原以及吗啉环氧开环最终得到目标产物1（图2）。该工艺路线简单，操作方便，已经实现产业化，但仍存在着吡咯烷用量大、吗啉开环时间长等缺点。

本文在方法二的基础上进行改进，以达到简化操作，提高收率，降低成本的目的。用对甲苯磺酸吡啶盐（PPTS）催化吡咯烷及吗啉环氧开环反应，提高反应选择性，缩短了反应时间，提高反应收率。

图2

1 实验

1.1 主要仪器和原料

Bruker 400 MHz型核磁共振仪 （CDCl3为溶剂，TMS为内标）；Buchi数字熔点仪 （温度未矫正）；Thermo Finnigan质谱仪；

化合物6，自产；其余原料及试剂均为试剂级，阿拉丁试剂有限公司。

1.2 化合物的合成

（1）5 的合成

向50 mL三口烧瓶中加入双环氧化物6（1.73 g， 5 mmol），NaOH （0.28 g， 7 mmol），甲醇20 mL以及水5 mL，回流反应1 h后，冷却至室温。向上述反应体系中加入吡咯烷 （1.07 g，15 mmol）及对甲苯磺酸吡啶盐（0.13 g， 0.5 mmol），加热回流1 h后冷却，将反应液转移至烧杯中，边搅拌边加入60 mL冰水，析出大量白色固体，过滤，滤饼经重结晶（石油醚/乙酸乙酯）后得到白色固体5 1.34 g，两步反应总收率为75%。

（2）1 的合成

向50 mL三口烧瓶中加入化合物5（1.80 g，5 mmol），NaBH4（0.76 g， 20 mmol） 及甲醇20 mL，于5℃～10℃反应10 h后，将反应液转移至烧杯中，边搅拌边缓慢加入60 mL冰水，析出大量白色固体，过滤得到化合物8，所得滤饼直接用于下一步反应。

向反应瓶中加入化合物8，吗啉 （3.5 g，40 mmol），水 2 mL 及对甲苯磺酸吡啶盐（0.25 g，1.0 mmol），加热回流24 h后冷却至室温，减压蒸去大部分溶剂，残余物经丙酮重结晶后得到化合物1 1.94 g，两步反应的总收率为87%。m.p.220.5℃～221.8 ℃；1H NMR δ：3.95～3.79 （m，1H），3.81～3.62 （m，4H），3.52～3.27 （m，2H），2.93 （q， J=8.8 Hz， 1H）， 2.92～2.31 （m， 9H），2.09～0.99 （m， 18H）， 0.88 （s， 3H），0.86～0.72（m， 2H）， 0.70 （s， 3H）；13C NMR δ： 79.0， 67.5，65.1，63.7， 63.2，56.0， 53.0，49.0，48.4，43.6，38.5， 38.4， 35.9， 34.7， 34.4， 32.6， 31.7， 29.3，28.2， 23.3， 21.0， 16.8， 12.9.ESI-MS：447.6 [M+H]+.

2 结果与讨论

2.1 吡咯烷环氧开环反应影响因素研究

现有的吡咯烷环氧开环方法存在着吡咯烷用量大、反应收率低等缺点。尝试应用质子酸或质子酸有机铵盐催化该反应，重点考察催化剂及其用量对5收率的的影响，其他反应条件同1.2（1），结果见表1。由表1可得，与空白反应相比，应用传统的质子酸（包括浓硫酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸以及对甲苯磺酸）催化该反应时，收率反而要低于空白反应组，TLC跟踪反应过程中发现反应选择性较差，有较多副产物生成；当将催化剂换成相对较温和的质子酸有机铵盐时（如对甲苯磺酸吡啶盐或三乙胺盐酸盐），反应收率明显提高。其中，PPTS的催化活性要优于三乙胺盐酸盐。随后进一步优化了PPTS的用量，结果表明，当PPTS用量为10 mol%时，其催化效果最好，5的收率可达75%。

表1 催化剂及其用量对化合物5收率的影响a

在得到较优的催化剂及其用量后，对于吡咯环氧开环的反应温度及时间做了进一步考察，结果见表2。当反应温度为室温时，收率较低；随着温度的升高，反应收率逐渐提高，65℃（回流）是该反应的较佳温度。接着对反应时间进一步考察发现，1 h即可使反应基本完全，收率最高可达75%。

表2 反应温度及时间对化合物5收率的影响a

2.2 吗啉环氧开环反应影响因素研究

化合物5经过NaBH4还原后得到17β-羟基化合物8，随后经吗啉环氧开环得到产物1。将PPTS也应用于催化该反应，并考察了催化剂用量，反应温度及反应时间对产物1收率的影响，结果见表3。在相同的反应时间及反应温度条件下，PPTS用量为20 mol%时，产物1的收率最高；当反应温度由80℃升高至100℃时，收率逐渐增加；进一步考察反应时间发现，适当延长反应时间有利于提高产物收率，24 h是该反应的较佳反应时间。

表3 PPTS用量、反应温度及时间对1收率影响a

3 结论

综上所述， 以 2α， 3α， 16α， 17α-双环氧-17β-乙酰氧基雄甾烷6作为原料，经过水解、吡咯烷开环、NaBH4还原及吗啉开环等四步反应得到产物 2-（4-吗啉基）-16-（1-吡咯烷基）-3， 17-二羟基雄甾烷1。其中，两步开环反应均采用对甲苯磺酸吡啶盐催化，与空白组实验结果相比，明显提高了环氧开环反应的产率，使四步反应的总收率提升至65%。该方法操作简单，所用催化剂廉价易得，环境污染小，适合工业化生产。