临床研究科研项目伦理审查工作实践与问题探讨——以浙江中医药大学附属第一医院为例*

夏 冰，陈 健，张 颖，曹 毅

(浙江中医药大学附属第一医院伦理委员会，浙江 杭州 310006,allan.xia.1989@163.com)

近年来，临床科学研究在日益国际化的大医学背景下蓬勃发展，临床科研的进步在很大程度上推动临床医学在诊断与治疗上改善，经济效益和社会效益不言而喻。然而人类受试者作为临床医学研究中必然涉及的人群，在临床科研中扮演着极为重要的角色，作为临床研究者和科研管理者要考虑的不仅仅是最终获得的科研成果，参与临床研究的受试者的权利、风险、受益、安全和保密等问题应该是被摆在首位的。

目前，无论是科研主管部门立项的纵向课题，还是研究者发起的自主选题的横向课题或者是杂志社对发表临床研究科研论文需提供伦理审查批件的要求来看，伦理审查日益凸显其重要性。针对各种临床研究，我国现阶段还没有形成一个统一的、具有指导意义的临床科研伦理审查指南，如何规范地进行临床科研伦理审查已经是作为科研管理人员面临的新的课题。为此，浙江中医药大学附属第一医院(以下称“我院”)伦理委员会在遵循《赫尔辛基宣言》的前提下，根据2016年原国家卫计委发布的关于《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》[1]、2016年原国家食品药品监督管理局发布的《药物临床试验质量管理规范(修订稿)》，制定了符合我院伦理委员会实际运作情况的科研项目伦理审查标准操作规程，并在实际工作中发现一系列科研项目伦理审查亟待解决的问题，针对这些问题笔者作了一些思考。

1 逐步完善伦理委员会组织结构，制定相关制度章程与标准操作规程

我院伦理委员会根据现行的法律法规要求，秉持着独立、组成多元和透明的原则，由一定数量的医药专业人员、非医药人员、法律专业人员及外单位人员共17人组成，并且符合男女性别比例适度、各专业均衡调配的原则，负责对我院开展的药物临床试验、医疗器械临床试验、临床科研项目及新技术新项目进行伦理审查。伦理办公室设在科研部下，秘书由科研管理人员专职担任，既保持了伦理委员会的独立性又延续了科研课题申报与伦理审查的同步一致性。

为了方便有效地开展科研项目伦理审查工作，我院伦理委员会于2012年初制定了四部分十一大类的伦理委员会《制度、指南与标准操作规程》，包括伦理委员会章程、办公室管理制度、财务管理制度、伦理审查指南、标准操作规程及术语释义。并且在医院办公信息网上公开伦理审查流程、送审文件清单及伦理提交方式以便于临床研究者提交送审材料。

2 临床科研项目的伦理审查

2.1 临床科研项目伦理审查的流程

对于涉及人体的临床科研项目，我院要求必须经过伦理审查方能申报立项。我院将科研项目的伦理审查分为两阶段，一阶段为申报前的伦理审查，该阶段项目数量大且集中，临床研究者只需提交申请报告、临床研究方案及知情同意书。在一阶段采用加快审查的方式进行，一般无原则性的伦理问题最后会以伦理审查意见的形式提供给临床研究者作为申报材料，我院一般在此阶段出具的伦理审查意见上会标注“同意申报，若项目立项则按照伦理审查标准操作规程进行立项后审查。”二阶段为项目立项后实施前的伦理审查，该阶段项目数量急剧减少并且送审时间分散，临床研究者需增加送审的材料，如：立项批准文件、研究者履历、CRF表、GCP或伦理培训证书等。一旦通过伦理审查，最后以伦理审查批件的形式提供给研究者，研究者收到批件后方能开展临床研究[2]。

2.2 临床科研项目的伦理审查方式

2.2.1 加快审查。

属于手指、脚后跟、耳垂血样小剂量采集，通过无创手段预先收集用于研究的生物学标本，通过临床常用的非侵入手段进行的数据挖掘及采集，利用既往收集的材料(数据、文件、记录或标本)的研究，残余标本的二次利用，因研究目的而进行的声音、视频、数字或者影像记录的数据采集，采用调查、访谈方法的研究等情况均属于加快审查范畴，不需要通过伦理审查会议，只需经过2名主审委员的审查，若意见一致通过，即可实施。

2.2.2 会议审查。

不符合加快审查标准的临床研究项目，一般采用会议审查方式；另外，上次伦理审查会议审查意见为“修改后重审”，一般也采取会议审查的方式。

3 目前亟待解决的问题

3.1 科研项目递交时间存在滞后性

近年来，绝大多数基金类、省部级、厅局级项目的主管部门要求伦理委员会在申报前预先对方案和知情同意书进行伦理审查，只有通过伦理审查，获得伦理审查批件才能够进行项目申报。这就要求临床科研项目的伦理审查环节先于立项资助环节。但现实情况却是申报时间临近，研究者材料准备仓促，申报项目数量庞大，伦理审查时间紧迫。这就造成了一些医院的伦理委员会走形式，无法进行有效而充分的讨论就给出了伦理审查意见，甚至是批件。

而与科研项目相比，以科研论文的名义想要提交伦理审查则更加体现出滞后性。一些主要研究者往往是在临床研究论文成形后，并且已经投稿了才从杂志审稿处了解到需要提交伦理审查批件，而此时才将伦理审查申请材料提交到伦理委员会，这样的滞后审查严重损害了伦理委员会的公众信任力。

3.2 临床科研人员资质缺乏、没有经过GCP及伦理培训、伦理意识薄弱

药物临床试验在送审环节中明确提出主要研究者及研究团队需要经过系统全面的GCP及伦理培训；但是目前申请开展科研项目的临床研究者的资质是否足够是个值得关注的问题。临床研究者获得伦理培训的机会很少，各类伦理培训特别是高层次的国内外法律法规的讲解较少。研究者在临床科学研究和临床治疗的问题上没有很好地区别对待。临床研究没有始终站在受试者保护的角度，全面考虑受试者的权利、风险、受益、安全与隐私保护等，现阶段临床研究者的伦理意识处于相对薄弱的状态[3]。

3.3 科研项目知情同意书设计过于简单、草率

由于临床研究者薄弱的伦理意识，导致在科研课题设计时对知情同意书设计不重视。最明显的结果就是一些涉及人体的临床科研项目知情同意书缺失；另外一些科研项目，虽然设计了用于临床签署的知情同意书，但往往条目过于简单、草率，基本要素缺项或者告知不充分，对于受试者最关心的风险、受益以及替代治疗方法叙述一笔带过。在语言表述方面过多地使用了医学术语，增加了受试者理解的难度。在知情同意书签字页经常遗漏研究者及伦理委员会的联系方式。一旦受试者涉及弱势群体，如儿童，在签字栏经常会缺少法定监护人签名一栏。例如，在我院伦理委员会曾经受理的科研项目中，一项由儿科医生申报的“治疗儿童生长激素缺乏症”的临床研究项目在伦理审查的过程中发现，已知纳入的目标人群中有10～18岁的儿童，属于弱势群体，但在知情同意书的签字页中，研究者并没有设计有法定监护人签名一栏，并且知情同意书并没有设计儿童版本(图文结合)。针对以上情况，我院伦理委员会提出，建议设计儿童专用版知情同意书，并且在成人版知情同意书签字页上增加法定监护人签名的位置。

3.4 科研项目的跟踪、违背方案、结题等持续审查普遍缺失

目前大部分医院伦理委员会对临床研究项目的初始审查环节相对比较重视，但那些已经下发批件项目的持续跟踪审查往往会被忽略。这就直接导致伦理委员会无法对已经批准开展的临床研究项目进行有效的监管[4]。当然，出现这样的问题大部分是因为临床研究项目研究者没有在项目开展期间，按照跟踪审查的预定时间提交申请，很多情况是在一些科研项目向上级科研主管部门申请结题时，科研主管部门要求结题时必须提交有伦理委员会认可的结题报告，这才迫使临床研究者向伦理委员会提交已经晚于正常持续审查时间的申请。

4 对策

4.1 强化各级各类科研项目所属政府科研管理部门和医院伦理委员会的监管力度

在当前科研水平高速发展的情况下，伦理审查能力并没有随之以同等的速度发展，相对于国外来说还是处于起步阶段。普遍来说，医院的伦理委员会在科研项目申报前很难以“不符合伦理”的理由阻止研究者申报课题，这和医院科研管理部门对申报数量的要求相违背。这就要求伦理委员会守住“保护受试者”这一道防线，尽可能阻止会产生较大伦理问题的临床研究项目申报。同时，也需要上级科研管理部门在遵守《赫尔辛基宣言》和国内现行的法律法规下，组织专家组对项目的科学性和伦理性方面作出更加全面的评估，评估是否在立项阶段剔除有可能产生较大伦理问题的项目[5]。

待项目立项后，实施开展前，研究者需向本院伦理委员会提出申请，进行第二阶段更加细致的伦理审查，此阶段的伦理审查更加关注对知情同意书的告知、受试者抱怨以及如何招募等直接关系到受试者利益的细节问题。这样的流程不仅提高了审查效率，节省了审查成本，也使立项的临床科研项目得到了上级科研管理部门的有效监管。

针对临近发表的科研论文提交伦理审查滞后的现象，我院伦理委员会一律以“不事后补批件”的态度广而告之，并且严肃告知研究者在论文形成前必须以项目的形式送审伦理：如果该论文属于某一立项项目的研究成果则可以使用该研究项目的伦理批件，如果形成的论文不属于任何一个立项项目的研究成果，那研究者需要在研究开展前(论文成形前)以自主选题的科研项目的形式送审伦理。

4.2 确保临床研究者“心中有伦理”

对于科研项目及论文提交伦理审查的时间滞后性问题，归根结底还是临床研究者薄弱的伦理意识造成的，他们对伦理审查的概念始终停留在“橡皮图章”，这才直接导致了临床研究者总会选择在项目申报前几天或者是论文成形后才提交材料。研究者伦理意识的强弱多寡将会直接影响到未来临床研究是否存在风险，所以医疗机构及伦理委员会应加强伦理审查的宣传工作。例如，在医院办公信息网介绍伦理审查的详细流程、送审伦理的文件清单和相关法律法规，使得临床研究者能够方便快捷地了解一系列有关伦理审查的细则。我院伦理委员会和医院科研部经常互相交流，通过一系列临床研究项目过程管理的PDCA，从源头把控研究风险，让临床研究者随时保持“心中有伦理”，比如，医院科研管理部门在下拨科研经费给项目负责人使用前，必须确认该项目是否已经获得伦理审查批件；针对临床上随意使用残余标本二次利用进行的临床研究，我院科研管理部门联合伦理委员会、检验科进行共同监管，即检验科在得到该临床研究项目的伦理批件后才允许进行残余标本的二次利用，在一定程度上杜绝了没有获得伦理审查批准而直接使用残余标本的情况[6]。

4.3 开展院内普及性及专业性的伦理培训

伦理委员会在每年年初制定相应的培训计划，组织开展全院范围内的伦理培训。培训可根据临床研究者对象的不同分为普及性培训和专业性培训，针对一般临床医师或潜在的临床研究者可开展以普及伦理知识为主的伦理讲座；针对有在研项目的主要研究者或研究团队可组织开展小规模的以培训专业伦理知识为主的讲座，如：伦理审查流程的宣讲，研究项目方案及知情同意书的审查要点介绍，如何设计一份完美的知情同意书以及发生严重不良事件应急处理机制的强化等。

4.4 完善科研项目持续审查机制

根据我院制定的标准操作规程对临床科研项目的持续跟踪审查作出了详细的规定，包括定期跟踪审查、修正方案审查、结题审查及严重不良事件报告等[7]。在伦理审查批件下发时，根据确定好的跟踪审查频率，在规定时间内，及时通知临床研究者进行跟踪审查，确保整个研究过程在伦理委员会的监督下进行，保证受试者的权利和安全得到持续的保护[8]。如果研究者拖延提交跟踪审查，那么伦理委员会在该项目结题时将不予提供结题审查证明。

5 总结

临床研究中涉及的伦理学问题已越来越受到各方的关注，临床研究者作为研究方案的执行者应时刻把保护受试者作为首要任务，并且在遵守伦理准则的前提下，合法、合理地开展临床研究，保障受试者的生命健康权利。