基于CIOMS准则的真实世界研究伦理问题探讨*

姚贺之，孙明月，高 蕊**，訾明杰**

(1中国中医科学院西苑医院临床药理研究所，北京 100091，yaohezhi@163.com；2中国中医科学院研究生院，北京 100700)

近年来，真实世界研究(Real World Study, RWS)越来越引起人们的关注。一方面，以经典的解释性随机对照试验为代表的传统研究方法所固有的外部真实性缺陷和不断增加的临床研究成本，促使人们寻找更高效的评价干预真实效果(effectiveness)的途径；另一方面，电子信息技术辅助的临床医疗实践积累了大量的临床数据，为开展真实环境下的科学研究奠定了基础。2017年8月31日,美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)发布了《采用真实世界证据支持医疗器械的法规决策》[1]；我国原国家食品药品监督管理总局也在2017年10月8日颁布的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》[2]中提到：对于临床急需药品医疗器械，可按要求开展属于RWS的上市后补充研究，这些为RWS的更进一步开展提供了政策支持。

美国FDA认为[3]RWS证据与其他证据的本质区别不在于研究方法和试验设计，而在于获取数据的环境。电子健康记录(Electronic Health Recaord Solution,EHRs)、保险和账单数据、产品和疾病登记、个人设备和应用数据等多种传统临床研究环境之外的医疗信息均可作为RWS的资源。随着RWS的不断扩展，这种新的研究形式对现有的医学伦理操作规范也提出了新的问题和挑战。国际医学科学组织委员会(The Council for International Organizations of Medical Sciences,CIOMS)2016版《涉及人的健康相关研究国际伦理指南》[4]即考虑到了近年来生物医学研究领域的这种变化，将指南范围从2002版的“生物医学研究”(biomedical research)扩展为“健康相关研究”(health-related research)，涵盖了观察性研究、临床试验、生物样本库以及流行病学研究。指南新增的第11条、第12条和第22条分别对生物样本及其相关数据、健康相关研究数据以及来源于网络环境和数码工具的健康相关研究数据在采集、存储和利用过程中的伦理规范提出了建议，以数据来源为类目对RWS的伦理问题进行了探讨。本文尝试从临床医学研究基本程序，即设计、测量和评价(design，measurement and evaluation，DME)的角度对RWS与传统临床研究进行横向比较，分析梳理RWS各阶段潜在的主要伦理问题，以期为RWS中的受试者权益保护实践提供思路和参考。

1 RWS与传统临床研究比较

临床医学研究的DME作为临床流行病学的核心，扼要而明确地概括了临床医学研究的程序和方法[5]。以下尝试以此为纲目，对RWS与传统临床研究作一梳理比较(见表1)。

表1 RWS与传统临床研究比较

2 RWS各阶段潜在伦理问题探讨

基于上述比较，笔者针对RWS各阶段的特点提出其潜在的伦理问题，结合准则中的相关内容进行探讨。

2.1 知情同意

知情同意是包括RWS在内的所有涉及人体的生物医学研究最基本和最重要的伦理要求之一[8]，恰当合理的知情告知内容和告知方式是践行受试者保护的重要环节。为适应RWS的实际特点，如在采集患者信息或生物样本时已明确采集目的，必须遵照相关规定明确获得患者知情同意。这种具有明确内容的特定知情同意与传统临床研究中所采取的方式基本一致。然而，由于RWS多利用临床诊疗中积累的电子病历信息或剩余的生物样本，在采集之初对于其研究应用目的尚不明确，因此，传统临床研究中通常采用的特定知情同意在RWS中应用有限，在RWS的知情告知与同意阶段可酌情考虑选择下列方式：

不同于明确的特定知情同意，泛知情同意指患者可选择是否同意参与将来某一类型的研究，这种知情同意方式随着生物样本库的广泛建立及应用增多从而逐渐引发更多的关注。泛知情同意并不是无限制的同意；相反，其要求应详细说明下列内容以规范生物样本信息在未来研究中的应用：①采集生物样本信息的目的和用途；②样本的储存条件和期限；③该生物样本信息的使用权限；④生物样本信息库管理员的联系方式，以便受试者可随时了解其样本信息的使用情况；⑤生物样本信息的预期使用情况：受试者的样本信息是否将用于基础研究、应用研究抑或商业目的；⑥意外或非预期的研究发现或结果及其处理方式。泛知情同意作为一种为未来研究提供同意的可行方式，在RWS中具有较广阔的应用前景；但是，规范合理的研究监管、系统有序的生物样本库治理是泛知情同意应用的前提，伦理委员会有责任对研究的实际开展情况进行审查，以明确是否与知情同意的内容相符。

2.1.2 知情选择退出(opt-out)。

由于临床诊疗过程中保存的医疗信息以及剩余的生物样本为研究者提供了RWS的广泛素材。对于这些资源在未来研究中的使用，无论是采用特定知情同意抑或泛知情同意，在临床诊疗的具体情境中都有一定的执行难度。因此，知情选择退出程序不失为一种可接受的选择。“知情选择退出”指除非患者明确拒绝，否则其相关材料可被留存并用于研究。

当然，需注意知情选择退出程序应满足如下条件：①患者需知晓存在该程序；②需为患者提供充分的信息；③患者需知晓其拥有撤回相关数据的权利；④需为患者拒绝参加研究提供切实可行的操作流程。比如，在患者就诊或者入院时广而告之或公示：本医疗机构已经设有生物样本库，临床医疗过程中的剩余生物样本及患者的医疗数据可能被用于未来研究，所有这些留存样本及医疗数据进入研究前将进行去链接及去可识别化处理，即无法从样本识别出患者的个人信息，这些研究结果将尽量发表在公共可及的平台上，以便为公众提供更好的服务。基于此公示，还需告知患者拥有拒绝留存个人信息或生物样本的权利。

另外，下列情况不宜采用知情选择退出程序：①研究风险超过个人最小风险；②研究涉及使用有争议或有重大影响的技术时，例如永生细胞系培养；③研究涉及某些特定组织类型，如生殖细胞、基因等；④研究在弱势的群体中开展。对于上述类型的研究，伦理委员会需审核决定是否需要采用特定知情同意。

2.1.3 免除知情同意。

采用剩余生物样本信息开展的研究申请免除知情同意时，伦理委员会需基于以下主要方面审核免除的合理性：①获取个人知情同意在操作层面或经费上无法实现；②研究必须具有重要的社会价值；③研究对受试者及其群体造成的风险不超过最小风险。这种情况在RWS中涉及调用临床医疗数据或使用既往留存血样时十分常见，应慎重评价是否可免除知情同意。

最高人民法院知识产权法见解及其作成方式的评价与反思.........................................................................刘孔中 张浩然 05.40

2.2 数据管理

随着生物样本库的建设推广、网络数据资源和移动设备数据可及性和便利性的提高，以此为数据来源开展的RWS日益增多。2016版准则中特别新增了相关条目，对其数据使用及管理过程中的伦理问题给出了建议：

2.2.1 生物样本库数据。

生物样本库是指集中保存人类生物材料，以用于临床疾病治疗及生命科学研究的应用系统，一般包含生物源资料、遗传信息系统和表型信息三个要素。生物样本信息库是医学研究尤其是RWS的重要资源，对于探索新的诊疗途径、优化研发配置具有重要的意义[9]。建有生物样本库的机构必须采取有效的责任制管理机制，对生物样本库的建设、运行、使用实行有效的全程监管，至少应明确以下方面的管理权责和内容(见图1)，为RWS中潜在受试者的权益保护提供切实的管理基础。

图1 生物样本库的全程监管

生物样本信息的泄露可能会对受试者造成伤害、羞辱或困扰。生物样本信息库的负责人员有责任采取相关措施维护受试者信息的机密性，如：采用匿名或编码形式标记生物样本信息材料；只为研究者提供匿名或编码的材料，限制第三方的获取权限；生物样本信息材料的身份鉴认代码应妥善保管；在知情告知过程中，生物样本信息库的管理人员有责任告知潜在受试者隐私保护的具体措施、限度以及隐私泄露的潜在不良后果。应意识到，随着数据融合技术的提高，完全匿名化变得越来越困难，而从留存材料中移除个人信息也就越来越重要。

当研究方案要求在研究记录中保存生物样本信息材料的个人标识时，研究者应向伦理委员会解释该操作的必要性以及将采取的相应保密措施。“加强未来研究价值”这一理由是可以考虑接受的，但在实践过程中，需要认真权衡隐私保护和数据价值间的平衡。

2.2.2 网络和移动设备来源数据。

对于网络及移动设备来源数据的隐私保护必要性，有观点认为：由个人自主在网上发布的信息属于公共信息，可以被商业机构使用和交易，因此不需要研究的特殊保护和使用知情。但这种观点显然没有意识到：网络用户实际上极少能恰当理解个人数据会被如何存储和使用。尽管信息来源于公共数据库，但研究者应意识到有些人可能不愿将其数据用于研究，网络用户可能无法完全理解自身行为的后果，并且可能会在得知其数据用于不知情的研究时感到隐私被侵犯。关于网络来源数据的使用规范由于社会文化以及公共与私人信息的边界模糊等问题，不同国家和地区的法律和道德标准尚不一致，在实际使用过程中应参照网络信息安全和社会隐私道德的相关规范。

即使研究使用的数据和信息在网络上已公开可得，也不能减少研究者在数据使用过程中应承担的隐私保护责任；相反，未经授权或不经意泄露的风险，加之信息技术的发展对于数据识别能力的增强，使得网络环境下的数据安全和隐私保护更应引起重视，尤其对于弱势群体和其他可能面临研究信息泄露不良后果的高风险群体，更应告知潜在的风险。

对于隐私风险的评估应包括隐私威胁的范围、加剧因素、隐私暴露的可能性以及由于隐私暴露造成的风险程度和严重程度。一些隐私风险可能很难预测，因为数据是在各种环境中积累、组合和使用的。例如，使用移动设备进行临床或公共卫生干预的研究越来越普遍，移动设备的便利性和可及性，使其能方便地收集数据并快速地在各处传输。研究者在使用移动电话和应用程序收集数据时必须意识到，这些设备和应用程序各自可能具有不同的隐私特性和限制。

隐私风险涉及的不仅是数据中特定字段、属性或关键字的存在与否，其大部分原因潜藏于数据整合或链接所造成的个人信息暴露。隐私保护的常规方法如传统的去识别技术往往只能提供有限的保护。应基于研究目的和数据类型、内容等，在研究过程中信息处理的不同阶段选取恰当措施以控制隐私风险。

2.3 研究结果

由于RWS结果往往涉及大数据的整合，因此应在知情同意中明确是否告知受试者研究结果；并应向受试者说明生物样本信息的留存目的不是为个人提供诊断，以防受试者将无结果告知误解为自身无疾病或其他情况；基因研究结果在受试者同意的情况下应予以告知。可为受试者提供分层知情同意[10]，允许受试者选择其希望获知的信息范围和内容，以便受试者在更大程度上把控个人信息。

原则上，研究结果告知应遵循以下原则：结果必须具有分析效度、临床意义并可引起临床干预措施的调整。这意味着必须公布涉及重大健康问题的并可影响生命安危或直接影响临床实践的数据；而无需告知不确定其科学效度或临床意义的信息。伦理委员会也应就基因信息告知中是否需要个体咨询展开评估。在一些情况下，可能需要对研究结果告知制定伦理责任的管理计划。

研究者应当在数据收集、处理和发表的全过程中进行风险管控，并在研究之初即应设立合理的计划。出于隐私考虑，数据的网上发表应采取相对保守的方式。学术论文发表中经常要求研究者公开原始数据，有时甚至要求采取开放的数据形式。这种公开对于包含受试者个人鉴认信息或关键属性的数据集存在一定风险，因为其可能会在数据库链接或整合的过程中造成信息泄露。一旦原始数据在网上公开，研究者就无法掌控数据的使用方式和环境。因此，应采取相应的保护措施最大限度地控制研究结果发表过程中的隐私风险。

3 RWS在药械上市后再评价中可能涉及的伦理问题

药械获批上市并不意味着对其评价的结束，而是表明其已基本具备在社会范围内广泛使用的条件。由于药品上市前研究存在使用人群有限、观察周期较短、新药审批制度的时代限制等局限性，药械上市后再评价即根据医药学的最新学术水平，从药理学、药剂学、临床医学、药物流行病学、药物经济学、药品质量及药物政策等方面，对已批准上市的药品安全性、有效性和费用效益等方面进行更为科学充分的评估，我国上市后再评价所依据的法规主要为《药品管理法》与《药品不良反应报告和监测管理办法》。从药品再评价文献检索结果来看，主要评价方法有临床试验、药物流行病学、药物经济学等。随着互联网技术发展促进的大量真实世界医疗相关数据的常规收集，RWS也可为药械有效性和安全性等评价提供重要依据。

RWS在药械上市后再评价中应对以下可能的伦理问题给予特别关注：

3.1 知情同意及其获取

在RWS中涉及患者病历记录、剩余生物样本材料使用时，应注意选择恰当的知情同意方式；知情告知的内容应做到真实充分、通俗易懂；伦理审查也应充分明确免除知情同意的条件。

3.2 隐私保护

RWS涉及常规性、监管或非监管目的下收集的不同来源的患者健康相关数据资料，公共和隐私的界限在法律、道德、文化的背景下模糊不清；互联网技术的发展使得传统的去识别(de-identification)方法所能提供的保护越来越有限，因此，RWS的开展与伦理审查过程中社区代表和信息技术人员的参与必不可少。

3.3 利益

RWS有时会产生一些意料之外的研究结果，如基于医疗大数据的药品再评价研究扩大了药品的适应证。当研究者可能从研究结果中获利时，有义务让研究对象获知这种可能性，并恰当处理研究产生的利益冲突。

4 结语

RWS模式模糊了传统临床研究与治疗的界限，在良好的研究环境下，在有序合规的治理监管体系内，RWS可以更顺畅地开展，作为研究者的临床医生的首要目标与常规诊疗一致；受试者承担的风险也与其作为患者时的临床医疗风险一致，且其权益不会受影响。随着RWS研究的逐渐发展，其与诊疗常规的一致性和相容性所带来的新的研究伦理问题更为复杂难解，值得我们进一步关注和探讨。

生命伦理学的发展历程正是这样随着研究不断出现的新领域、新方法、新问题而加以质疑-调整-逐渐深化-再次质疑-再次调整-再次深化的过程。本质上，我们始终在“尊重、善行和公正”的现实道路上找寻科学与伦理的平衡[11]。