生物等效性临床试验的伦理审查要点

杨梦婕，苑 菲，徐红蓉，陈伟力，李秋茜，徐 琴，李雪宁

(复旦大学附属中山医院临床试验中心，上海 200032，yang.mengjie@zs-hospital.sh.cn)

生物等效(Bioequivalence,BE)性试验是指用生物利用度研究方法，以药代动力学参数为终点指标，根据预先确定的等效标准和限度进行的比较研究。随着我国仿制药一致性评价的推进，BE试验在国内大量开展，根据药物临床试验登记和信息公示平台的数据，目前状态为进行中的BE试验有1011项，其中不乏新成立的BE研究中心承担，对于BE试验的伦理审查尚缺乏经验[1]。生物等效性试验，同样应遵循尊重、受益、公正三个原则，伦理委员会需确保研究的科学性和伦理性。不同于其他临床试验，生物等效性研究中的原研药通常已积累了大量疗效和安全性数据，其中的伦理风险容易被忽视。因此，笔者拟对BE研究的伦理审查要点进行初步探讨，以进一步提高伦理审查能力，降低受试者的风险。

1 临床试验方案的伦理审查要点

伦理委员会需重视试验科学性的审查，方案设计的科学性不足将使受试者置于完全不必要的风险之中，不科学的研究显然不符合伦理[2]。现有科学性审查能力薄弱是国内伦理审查的难点之一[3]，对于BE试验较多的机构，其伦理委员会组成中应考虑增加临床药理学专家或聘请独立顾问，以完善科学性审查。科学性审查资料需包括药学、药代动力学、药理毒理学等临床前研究资料、研究方案、参比制剂的说明书等，以便伦理委员会确认试验药物的安全性。伦理委员会也应熟悉生物等效性研究的相关法规[4-6]，考虑研究设计是否合理。伦理委员会需评估参比制剂的选择是否合理，研究设计是否符合要求，例如依非韦伦、利妥昔单抗、西妥昔单抗等均具有长半衰期的药物可考虑平行设计[7]。另外，一些药物的缓释制剂或者控释制剂半衰期也相对较长，伦理委员会应考虑交叉试验中洗脱期是否合理和采样点的设计与药物特性是否相适应；给药剂量能否满足临床安全性的同时兼顾检测灵敏度。样本量设计应满足统计学要求，尤其是对于高变异药物的样本量设计[8]，如阿托伐他汀钙、雷贝拉唑等高变异药品，伦理审查时需注意方案的样本量仅纳入24例，可能无法满足统计学要求，导致受试者因为研究设计的无效承受不必要的风险。此外，BE研究的入选和排除标准应注明前次参加临床试验的时限，排除前次试验残留效应的干扰，保证受试者安全以及研究结果可靠性。在保证受试者尊严、安全和权益的基础上，促进临床试验科学、健康地发展。

2 知情同意书及知情同意过程的伦理审查要点

2.1 知情同意书的伦理审查要点

知情同意书是每位受试者表示自愿参加某一试验的证明文件，是保障受试者权益的主要措施。知情同意书的内容既不能扩大临床研究的风险性，又必须让受试者了解到潜在的风险。知情同意书的信息告知充分，获取知情同意过程符合规定是批准一项临床研究的前提。知情同意书中的文字表述应通俗易懂，适合受试者群体理解的水平。伦理委员会审查时应重点关注研究所带来的不适、风险、补偿及风险防范等方面。药物的不良反应等研究风险和赔偿条款及营养补偿通常是BE试验知情同意书伦理审查的重点。知情同意书中应明确告知试验药物的不良反应及发生率，而伦理审查中经常会发现在BE试验知情同意书中会包括“药物已上市多年”“安全性良好”等描述，忽视了试验药物的风险和不良反应从而误导受试者，需要伦理委员关注。由于BE临床试验通常不能提供对疾病的直接受益前景，应该考虑给予相应的补偿用于受试者的采血营养补贴、交通费、停车费、误餐费和托儿费等，但补偿的金额应和当地的消费水平、采血次数、研究流程的复杂程度相适应，避免不良诱导[9]。补偿的发放形式应在知情同意书中注明。本中心在实际伦理审查过程中，发现申办者和研究者为满足试验数据的完整性，知情同意书描述为“完成试验后发放补偿金”，伦理委员会应要求知情同意书中注明根据完成阶段或采血点给予补偿款，避免降低受试者的要求而提前退出的自主性。伦理委员会在知情同意书的伤害赔偿部分，需关注对于发生研究相关不良事件后的诊疗费用、责任承担方是否明确以及是否购买保险等描述。由于BE研究的知情和筛选过程通常在一天内完成，知情同意书发放时间应有记录，伦理审查时应鼓励知情同意书签字页部分除了设计签字日期外，还应设计签字具体时间。

2.2 知情同意实施的伦理审查要点

知情同意的过程指向受试者告知一项试验的各方面情况后，受试者自愿确认其同意参加该项临床试验的过程，须以签名和注明日期的知情同意书作为证明文件。知情同意的过程应遵循完全告知、充分理解、自主选择的原则，知情同意的过程包括了受试者招募信息，研究者解释或回答试验内容的信息，研究过程中的沟通信息以及研究结束后的延伸信息，是伦理委员会审查内容之一[10]。提交伦理审查是获得知情同意后有详细描述的文件提交，向伦理委员会声明由谁负责获取知情同意以及如何签署知情同意书的规定。知情同意过程是一个在研究者和潜在受试者之间发生的信息交换的过程，可以发生在研究开始之前、研究过程之中，甚至是研究给药结束之后。知情同意的实施通常由具有资质的授权研究医生执行，研究医生应当按照知情同意书内容向受试者逐项说明。研究者应当给予受试者充分的时间理解知情同意书的内容，由受试者作出是否同意参加研究的决定并签署知情同意书，尊重受试者自主权，强调个人选择不受任何干扰。伦理委员会应注意审查拟招募人群是否有独立完成知情同意过程、作出决定的能力。

对于BE临床试验来说，通常纳入的都是成年健康受试者，无特殊理由不应纳入限制行为能力的受试者，应要求受试者本人作出是否参与临床试验的决定。BE试验，通常有18～24例受试者批量筛选、入组，其知情同意过程通常分为集中宣教和单独签署两部分。集中宣讲和单独签署两部分知情同意书内容的过程，均应由授权的研究者完成。研究者应提前将知情同意书发放给受试者，保证受试者有足够的阅读时间，可以了解知情同意书的内容，待受试者初步了解知情同意书的要求后，研究医生应就知情同意书的内容，逐项予以宣讲，尤其是受试者配合的住院时间、各类研究流程和风险，如受试者有共性问题且不涉及个人隐私，可集中予以答复。知情同意书宣讲结束后，可按照受试者报名顺序或受试者自愿顺序进行知情同意书签署过程。知情同意书签署应有独立空间，保障受试者隐私，环境相对舒适，缓解受试者紧张情绪，签署之前研究者应主动向受试者核实是否对于研究内容有疑问，确认受试者对知情同意书的理解程度。单独签署的过程应确保告知受试者自愿参加的权力，充分解答受试者的疑问，在受试者完全自愿的情况下，签署知情同意书。

2.3 招募广告的伦理审查要点

临床试验的招募广告是试验的申办者通过一定的媒介和形式介绍发起的以协助招募合格受试者的宣传方法。招募广告是受试者知情同意的第一步，故伦理委员会应严格审核招募的方式，招募广告的内容和发布范围，国内外法规均对招募资料提出了伦理审查的要求。一方面，招募广告属于广告的一种，必须遵守《中华人民共和国广告法》的规定；另一方面，招募广告又必须符合与人体试验相关的法规指南的规范，其原则应符合《赫尔辛基宣言》的精神，其内容与形式应符合我国《药物临床试验质量管理规范》和《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》等的要求[11]。然而目前我国法规对于招募广告的具体审查要点缺少相关规定，可以参照美国食品药品监督管理局(FDA)的相关指南，如递交伦理审查的招募资料需提供印刷排版后的形式，电话招募需提交电话手稿，多媒体资料需提交相应电子版本。伦理委员会审查时需注意广告包括以下基本要点：临床研究者或研究机构的名称、地址以及研究条件、研究目的、入选标准、获益列表、受试者需要花费的时间和履行的义务、研究场所是否具备条件、招募联系人及其联系方式。此外招募广告中应明确告知是临床试验而非常规治疗，避免宣称疗效和安全性的语句，避免强调将免费的描述或补偿金额等。伦理委员会应要求同时提供招募资料的发布途径，如院内海报、互联网、微信等新媒体，并提供相应资料。BE试验的招募广告经常在微信中传播，然而本院伦理审查过程中发现，部分网络传播的招募信息未获得伦理批准，研究者提交申报的微信版本的招募广告内容并不全面，仅片面强调时间和补偿金额，缺少研究目的等信息。伦理委员会规范审查的同时，也应对研究者开展培训教育，提高研究者对于招募广告的重视程度[12]，仅能按照已申请伦理审批的途径发布伦理批准版本的招募广告。

3 人员资质及实施环境的伦理审查要点

3.1 人员资质的伦理审查要点

伦理委员会需要严格审查研究中心的实施条件和研究团队的资质，从而降低风险，保障受试者的安全性。研究团队应包括主要研究者、研究医生、药师、研究护士和其他研究者等。主要研究者应具备医生或药师高级职称，具有临床药理学专业知识或具有临床试验经验，负责BE试验的全过程管理。研究团队必须具备相应专业知识、标准操作规程(SOP)和GCP培训，其中医生和护士还应具备急诊和急救的能力。伦理委员应通过提交的研究者名单和履历，确认研究者的分工和其具备的资质和能力相适应。研究团队的经验和组成对于研究的实施有至关重要的影响，伦理委员会必须将此部分内容纳入审查范围，成熟的团队是降低可预见风险的重要举措。

3.2 实施环境的伦理审查要点

BE试验病房应有相对独立的、安全性良好的区域，保障受试者的安全性及私密性。应设有档案室、药物储存和准备室、配餐室等，试验区、办公区、餐饮区和活动区应各自独立。试验病房应具有原地抢救以及迅速转诊的能力，配备抢救设施设备，确保受试者得到及时抢救。试验病房应配备具有生命体征监测与支持功能的设备，如心电监护仪、心电图机、除颤仪和呼吸机等，并具有供氧和负压吸引装置。具有可移动抢救车，且配有抢救药品和简易抢救设备，确保抢救设备状态良好，以备应急使用。BE受试者在受试期间需在研究病房内居住，未经批准无法随意进出病房。故相应的生活和娱乐设施必须具备，具有安全良好的网络和通信设施，满足受试者的正当权益，缓解临床试验带来的焦虑情绪。新的BE研究单位伦理委员会在受理项目后，除了要求研究者提供试验环境的说明，确认实施条件，还可以进行实地访查，确保能满足受试者的安全保障和日常生活所需。

4 风险与获益的伦理审查要点

研究者和伦理委员会经常需要在研究开始前就进行风险/获益评估，即判断在预知风险情况下如何争取获得利益，允许何种程度的风险，何种情况下需因风险放弃可能的利益。评估风险/获益比需要考虑包括身体、心理、社会、经济和法律等多方面因素。伦理审查时需要注意风险可能发生在不同的维度(例如物理、社会、经济或心理)，所有这些都需要认真考虑。

针对BE试验，通常选用健康受试者，受试者不能从临床试验中直接获益，更多的获益反映在科学与社会的受益上，当然受试者个体也将获得潜在的社会和科学获益。参与BE试验的受试者个体面临的风险，主要体现在试验药物的不良反应、有创检查和血药浓度检测所需的采血等生理风险以及可能存在的社会对于健康受试者的贬低性歧视、隐私信息泄露以及对于临床试验可能的疑虑和心理压力。伦理审查时，应通过科学性审查，控制预期的试验药物和试验程序带来的预期风险，同时做好应急预案。确保存在适当风险管理和降低风险的计划和程序，例如：有充分的安全性监测指标并提供应对不良事件的机制。此外，公开风险与获益，客观告知受试者试验中的预知风险和获益，也是降低风险的重要举措，通过知情同意书让受试者有足够的信息来独立判断是否参加试验，警惕可能出现的不良反应。同时伦理委员会应审查研究者提供的保密措施能否保障受试者的隐私，降低隐私泄露的风险。研究者需持续评估风险与获益，对于试验中出现的重大事件应及时报告伦理委员会，或定期汇报研究进展，伦理委员会可相应决定是否应该修订方案/知情同意书或者暂停/终止试验等。

综上，BE试验的伦理审查与其他类型研究有相似之处，但也有其需要伦理委员会特别关注的内容。根据国家药品监督管理局药品审评中心(Center for Drug Evaluation，CDE)网络公开信息，目前审批通过的一致性评价仅有41个品种，而289个基药品种目录中目前仅19个品种通过，仍有大量生物等效性研究急需开展并进行伦理审查。伦理委员会进行BE试验审查时，应着重通过科学性审查、知情同意书和知情同意过程审查、人员资质和实施条件出发，同时把握风险与获益评估重点。BE试验伦理审查时还应注意利益冲突的管理等，与其他临床试验相似，在此不再赘述。希望有助于伦理委员会提高BE试验的审查能力，保障BE试验顺利进行的同时，最大限度保障受试者权益。