槐杞黄颗粒与百令胶囊对特发性膜性肾病中肾病综合征的疗效比较

臧传飞，刘大军*，刘嫦石，杨 旭，金冬岩

0 引言

特发性膜性肾病(IMN)的发病高峰多集中在40～50岁，男性患者数量约为女性患者的2倍，是原发性肾小球肾炎常见的病理类型之一[1-2]。近十年来，IMN的发病率以每年13%的速度增长，有超过IgA肾病的趋势。IMN临床表现多以NS为主，也可表现为不同程度的蛋白尿，不伴有其他症状。对于IMN中的肾病综合征(NS)患者，目前临床上多采用糖皮质激素联合免疫抑制剂等进行治疗，但上述药物的不良反应较多[3]。近年研究显示，百令胶囊在改善肾脏微循环及减轻尿蛋白等方面具有良好效果，并且在联合西药治疗肾脏疾病的过程中可以减少相关并发症的发生，已被大范围用于肾脏疾病的保护性治疗[4-5]。目前，有报道，槐杞黄颗粒治疗儿童肾小球疾病取得了一定疗效，可减少尿蛋白的排出，并有免疫调节作用[6]。槐耳及其复方制剂槐杞黄颗粒在儿童相关疾病方面得到一定的应用，但在成人中应用的报道较少。本文分析了成人IMN中NS患者在辅助应用槐杞黄颗粒或百令胶囊过程中的血尿、蛋白尿、T淋巴细胞计数、CRP、肝肾功能、血常规及感染次数的变化，以探究槐杞黄颗粒的治疗价值，为成人IMN中NS的治疗提供新的途径。

1 材料与方法

1.1 研究对象

1.1.1 病例来源及分组 选择2016年12月至2018年2月于我院就诊并接受治疗的IMN+NS初诊患者，均于我院完善病理诊断。40例患者中，男22例，女18例，年龄19～68岁，随机分为槐杞黄颗粒组(16例)和百令胶囊组(24例)。两组患者的性别比例、年龄、尿蛋白、尿红细胞、肝肾功能、血红细胞、白细胞、血小板等方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.1.2 病例入选标准 ①年龄18～75岁；②在我科完善病理检查诊断为IMN、NS；③符合NS标准(24 h尿蛋白>3.5 g且ALB<30 g/l)；④eGFR≥30 ml/(min·1.73 m2)或血清肌酐<178 μmol/L；⑤3 个月之内未应用干扰免疫功能的药物。

1.1.3 病例排除标准 ①有糖尿病、肝脏疾病及严重心脑血管疾病者；②有血液系统疾病、恶性肿瘤者，有放、化疗史者，研究期间输血者；③血清肌酐≥178 μmol/L；④继发性膜性肾病患者，包括梅毒患者、人类获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、丙型肝炎病毒感染、乙型肝炎病毒感染、SLE、RA、桥本病、干燥综合征，青霉胺、硫普罗宁、非甾体抗炎药及汞中毒等引起者；⑤病理诊断为其他病理类型的肾小球疾病患者；⑥妊娠或期望妊娠、正在哺乳期的妇女；⑦严重感染者、结缔组织病患者。

1.2 研究方法 所有患者均给予低盐低脂饮食，预防感染、避免劳累等，应用ACEI/ARB类药物控制血压，给予激素、CTX控制病情。槐杞黄颗粒组加用槐杞黄颗粒(江苏启东盖天力药业公司，规格：10 g)10 g，3次/d口服。百令胶囊组在此基础上应用百令胶囊(杭州中美华东制药有限公司，批号：1607318，规格：0.5 g/粒)1 g，3次/d口服。两组所有患者的总观察疗程为12周。

1.3 临床观察指标 记录治疗前及治疗后第4、8、12周患者相关指标，包括24 h尿蛋白定量、血清白蛋白、CD4/CD8、尿红细胞计数、胱抑素C、肾功能、肝功能、血常规、CRP等，观察药物不良反应(肝肾功能损害、消化系统异常、骨髓抑制、感觉异常、手抖、皮疹等)及感染次数。

1.4 疗效评价标准 ①完全缓解：24 h尿蛋白定量<0.3 g，2次至少间隔1周以上的检查确认，且血清白蛋白、肌酐正常；②部分缓解：24 h尿蛋白定量减少达到或超过基线值50%，且<3.5 g，2次至少间隔1周以上的检查确认，血清白蛋白正常或升高，且血清肌酐水平稳定；③无效：24 h尿蛋白定量减少<基线值的50%或24 h尿蛋白定量>3.5 g，或需要联合使用糖皮质激素或其他免疫抑制剂。总有效率=完全缓解+部分缓解[7-8]。

2 结果

2.1 两组治疗前后24 h尿蛋白定量比较 治疗前及治疗后各时间点，两组患者24 h尿蛋白定量比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后2、3个月，百令组24 h尿蛋白定量降低(P<0.05)；治疗后3个月，槐杞黄组24 h尿蛋白定量降低(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者24 h尿蛋白定量比较(g/24 h)

注：与治疗前比较，*P<0.05

2.2 两组治疗前后血尿(RBC/HP)指标比较 治疗前后、组间RBC/HP比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组患者RBC/HP比较

2.3 两组治疗前后肾功能指标比较 治疗前后及组间血清肌酐、Cys比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3、表4。

表3 两组患者血清肌酐比较(μmol/L)

表4 两组患者Cys比较

2.4 两组治疗前后淋巴细胞亚群比较 治疗前后、组间CD4/CD8比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 两组患者CD4/CD8比较

2.5 两组治疗前后丙氨酸氨基转移酶(ALT)比较 治疗前后、组间ALT比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表6。

表6 两组患者ALT比较(U/L)

2.6 两组治疗前后CRP比较 治疗前后、组间CRP比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表7。

表7 两组患者CRP比较(mg/L)

2.7 两组治疗前后血白细胞、红细胞、血小板比较 见表8～表10。结果显示，治疗前及治疗后各时间点，两组患者白细胞比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后3个月，百令组白细胞升高(P<0.05)。治疗前后、组间血小板及红细胞比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。

表8 两组患者血小板比较(×109/L)

表9 两组患者白细胞比较(×109/L)

注：与治疗前比较，*P<0.05

表10 两组患者血红细胞比较(×1012/L)

2.8 两组疗效比较 两组总有效率比较差异无统计学意义(P=0.68)。见表11。

表11 两组疗效比较(例)

2.9 两组治疗期间感染次数及不良反应比较 槐杞黄组的总感染率略低于百令组，但差异无统计学意义(P=0.49)。治疗期间未发现其他不良反应。见表12。

表12 两组感染情况比较(例)

3 讨论

IMN是一种自身免疫性疾病。约50%的IMN患者有持续大量蛋白尿，并最终发展为终末期肾脏病(ESRD)；其中，30%～40%的患者存在持续NS状态，可能在10年左右发展为ESRD[9]。如果NS能完全缓解则长期预后较好，NS部分缓解也能在一定程度上降低患者发展到终末期肾病的几率。Muirhead等[10]认为，在治疗IMN中NS患者方面，单纯应用糖皮质激素与单纯对症治疗相比，无论完全缓解率还是肾脏存活率都没有显著优势，单用糖皮质激素治疗无效。2012年KDIGO指出，激素联合烷化剂可作为IMN患者表现NS的初始治疗方案，或者根据患者实际情况，使用激素联合调磷酸酶抑制剂来进行治疗[7]。然而，患者使用上述药物时间过长可导致机体原已失衡的细胞免疫功能更加紊乱，而且可能会对机体造成骨髓抑制或者肝肾功能损害等不良反应，使各种机会性感染的发生率显著增加。感染既是肾病综合征的常见并发症，也是其反复发作的主要原因。

根据中医观念，肾病综合征多为脾肾两虚，可给予健脾补肾利水等方剂治疗。NS患者长期应用激素可出现阴虚内热或湿热等症候，按照中医观念，应给予滋阴降火或清热祛湿等治疗。在减量过程中，激素辅以中药来温补脾肾常可减轻病情的反跳。在NS的治疗中，免疫抑制剂配合补脾益肾调胃药，可减轻患者的消化系统不良反应和骨髓抑制作用。

百令胶囊具有补肺肾、益精气、止咳化痰等功效。经过现代药理学证实，其主要成分为D-甘露醇、虫草酸、生物碱、各种必需氨基酸和非必需氨基酸、多种脂溶性和水溶性维生素，并且富含钙、铁、锌等人体必需的微量元素[11]。动物实验证明，百令胶囊具有减轻尿蛋白排出的作用。并且在保护肾小管上皮细胞、促进肾小管细胞增殖及修复等方面具有一定作用[12]。临床研究表明，长期应用百令胶囊，可以起到调节体内免疫平衡、抑制肾脏间质纤维化等作用[13-14]。目前，百令胶囊联合CTX、激素治疗NS[5]，联合ACEI/ARB治疗糖尿病肾病及IgA肾病[13-14]，联合他克莫司治疗狼疮肾炎[15]及在治疗慢性肾小球肾炎[11]等方面已经取得良好的疗效。

槐杞黄颗粒主要由槐耳菌质、黄精、枸杞子等药材配伍而成。槐耳主益气强壮，《新修本草》中记载其具有治风、益力、破血等效果。枸杞子具有补肝益肾养血等特点，而且对人体具有益精明目、润肺的效果。黄精入肺脾肾经，具有补气益肾、强筋健骨等功效，以及健脾润肺的特点。该方药少而精，平补五脏，补气而不滞气，养阴而不滋腻[16]。槐耳能增强溶菌酶活性，并且具有非常明显的促进巨噬细胞功能作用。研究发现，槐耳具有激活巨噬细胞、中性粒细胞等相关免疫细胞的作用，并且具有促进T细胞在机体内的活化作用[15]。枸杞子不仅对非特异性免疫和特异性免疫系统有调节作用，而且在抗氧化、抗衰老等方面有一定效果。还有研究表明，枸杞子在抗肿瘤及抗诱变等方面有一定效果[16]。在大于60岁人群中，枸杞制剂使机体的淋巴细胞应答能力增强。周晶等[17]在B淋巴细胞对有丝分裂原诱导的动物实验中发现，照射后的小鼠应用枸杞多糖可恢复其反应性。黄精的化学成分主要包括黄精多糖、甾体皂苷、蒽醌类化合物、生物碱、强心苷、木质素、维生素和多种对人体有用的氨基酸等活性成分[18]。现代药理学研究表明，黄精具有增强机体免疫力、抵抗外界病毒入侵、抵抗体内炎症的作用，还可以降低血脂、血糖，并可通过多种作用延缓机体衰老等[19]。

槐杞黄颗粒最初用于小儿支气管哮喘及反复呼吸道感染等疾病的治疗[20-21]。此外，槐杞黄颗粒对紫癜性肾炎、IgA 肾病、原发性肾病综合征等免疫异常的肾脏疾病也显示出不同程度的效应[22-25]。

有报道，槐杞黄颗粒在减轻血尿和降低IgA 肾病蛋白方面有一定作用[23]。Zhu等[26]通过阿奇霉素肾病模型动物实验发现，槐杞黄颗粒可减少蛋白尿水平，表明其具有直接减少尿蛋白的作用。

本研究结果显示，治疗3个月后，两组患者的尿蛋白均减轻，且两组差异无统计学意义，说明两种药物在减轻尿蛋白方面均有效，且辅助应用槐杞黄颗粒与百令胶囊相比无明显优越性。分析可能与本研究对象少及应用时间短暂相关，也可能是槐杞黄颗粒在治疗成人IMN中NS时无降低尿蛋白作用，还需要长时间观察及增加样本量来证实此结论。

本研究显示，两组患者肾脏功能治疗前后差异无统计学意义，两组患者基础肾功能均在正常范围内，表明槐杞黄颗粒无肾功能损害。尚不能证实槐杞黄颗粒是否能降低患者体内的血清肌酐水平，有待今后增加肾功能不全组再加以证实。

CD4+/CD8+是客观反映机体内部免疫系统调节功能的重要参考数值。参考数值为1.4～2.0。比值>2.0或<1.4均表明机体细胞免疫功能失衡。本研究显示，治疗前，两组指标均高于正常值，表明体内免疫功能出现失衡。用药3个月后，两组指标均有恢复至正常值的趋势，但两组差异无统计学意义。此现象可能是由于：①观察时间较短；②入组病例数较少。有学者分析治疗时间24周后可能会取得明显效果[27]。

本研究显示，两组肝功能在治疗前后无明显变化。结果表明，在治疗3个月内，应用槐杞黄颗粒及百令胶囊治疗对于肝功能无明显损害，但槐杞黄颗粒是否具有肝功能损害或肝脏保护作用有待进一步证实。

本研究还发现，两组治疗前后CRP比较差异无统计学意义，表明CRP并不能代表IMN中NS患者的炎症状态，不能体现IMN全身性炎症性。

本研究显示，两组患者血白细胞均有升高趋势，且治疗3个月后，百令胶囊组白细胞升高。结合患者病情及CRP等指标除外感染性因素，考虑这可能与糖皮质激素使储存池中的白细胞进入循环池增加，导致外周血白细胞计数增高有关。但治疗3个月后，槐杞黄组白细胞与治疗前比较差异无统计学意义，表明联合应用槐杞黄颗粒可能会减轻糖皮质激素对升高白细胞的影响，但其机制及机制尚不明确。这一发现待以后应用动物模型试验加以证实。

本研究显示，两组患者的血红细胞及血小板等指标均无明显下降趋势，表明免疫抑制剂在用药3个月内未出现骨髓抑制。结合患者血白细胞指标，表明槐杞黄颗粒及百令胶囊在用药3个月内无抑制造血功能的不良反应，体现了槐杞黄颗粒在临床应用中的安全性。

本研究发现，治疗3个月内，两组总有效率比较差异无统计学意义，结果表明，在3个月内，槐杞黄颗粒对于成人IMN中NS患者的疗效与百令胶囊组对比不明显，关于槐杞黄颗粒对成人IMN中NS患者的疗效还有待延长观察时间及增加样本量来证实。

在观察期间，槐杞黄组与百令组均有发生感染的患者，且感染患者在应用抗生素后均好转。槐杞黄颗粒组的感染发生率低于百令胶囊组，考虑可能与槐杞黄颗粒调节免疫相关，但槐杞黄颗粒在调节免疫方面可能需要更长的时间才能发挥作用。

槐杞黄颗粒的辅料为蔗糖，有患者在用药第3天后出现血糖升高，停药后血糖恢复正常，考虑可能与蔗糖相关，而不考虑与糖皮质激素刺激相关。因此，糖尿病患者不能应用槐杞黄颗粒。

综上所述，治疗3个月，槐杞黄颗粒与百令胶囊在辅助治疗IMN中NS患者的过程中，效果相当，均较为安全。