治疗重症低血压新药—血管紧张素Ⅱ

2019-01-16李艳娇韩腾飞陶娌娜

实用药物与临床 2018年12期

李艳娇，董雷，韩腾飞，陶娌娜*

0 引言

低血压(Hypotension)是指体循环动脉压力低于正常的状态。休克是血压迅速下降导致重要脏器组织中的微循环灌流不足、代谢紊乱和全身各系统的机能障碍。严重休克常常与低血压相关[1]，需要血管升压药维持平均动脉压(Mean artery pressure，MAP)为65 mmHg。血管扩张性休克是最常见的休克类型，而脓毒性休克是最常见的血管扩张性休克。研究显示，脓毒症患者占所有重症监护病房(ICU)入院人数的30%[2]，死亡率高达40%～50%[3]。目前，临床常用的治疗血管扩张性休克的升压药是肾上腺素能药物，包括去甲肾上腺素(Noradrenaline，NE)和肾上腺素[4]。但由于其治疗窗较窄，过量使用会引起多种并发症，因此，添加具有不同作用机制的另一种血管升压药可能有助于减少这种并发症。

血管紧张素Ⅱ(AngiotensinⅡ，AngⅡ)静脉注射液是La Jolla制药公司开发的治疗重症低血压新药，于2017年12月21日经美国食品药品管理局(FDA)优先审批程序批准，用于成人治疗因脓毒性休克或其他分布性休克引起的严重低血压。AngⅡ是一种可能通过血管平滑肌中的Gq蛋白刺激机制起作用的血管加压药物。

1 作用机制和药物结构

AngⅡ(商品名：Giapreza)是一种八肽激素，是一种有效的血管升压药，通过激活AngⅡ 1型受体(AngiotensinⅡ type 1 receptors，AT1R)诱导血管收缩[5]，AT1R激活G-偶联蛋白途径，活化磷脂酶C，诱导血管收缩。AngⅡ通过血管收缩和醛固酮释放增加血压。

GIAPREZA是合成人AngⅡ的无菌水溶液，用于输注静脉内给药。每1 ml GIAPREZA含2.5 mg AngⅡ，相当于2.9 mg血管紧张素Ⅱ乙酸酯，25 mg甘露醇及用氢氧化钠和/或盐酸调节至pH 5.5的注射用水。合成的血管紧张素Ⅱ乙酸盐(LJPC-501)的化学名称是L-天冬氨酰-L-精氨酰-L-缬氨酰基-L-酪氨酰-L-异亮氨酰-L-组氨酰-L-脯氨酰-L-苯丙氨酸乙酸盐，是一种白色至灰白色粉末，可溶于水。LJPC-501的化学结构如图1。

2 药动学

AngⅡ是一种有效的血管收缩剂，通过收缩动脉和静脉来增加血压[6]。Busse等[7]对AngⅡ静脉用药患者进行分析，观察AngⅡ的升压效果。在353例患者中，330例(93.4%)的血压效应直接归因于AngⅡ。其中，148例(41.9%)只使用了AngⅡ。在276例具有完整数据的患者中，271例(98.1%)的血压效应直接归因于AngⅡ。结果显静脉注射给药的AngⅡ在血液循环中迅速平衡，在血浆中的半衰期约为30 s[8-9]，但在组织中，其半衰期可能长达15～30 min。脓毒症[10]或其他分布性休克[11]成人患者静脉输注AngⅡ后，其血药浓度在静脉输注后的基线和3 h相似。然而，治疗3 h后，血管紧张素Ⅰ(血管紧张素Ⅱ前体肽)的血清水平约降低40%。

图1 LJPC-501的化学结构

注：分子式为C50H71N13O12·(C2H4O2)n(n：乙酸分子的数目，理论值n=3)，平均分子量为1 046.2(游离碱)示，AngⅡ具有有效的升压作用。

Vittorio等[12]对慢性心力衰竭患者静脉内使用AngⅡ的递增剂量试验(第1剂量为2.5 ng/kg，随后的剂量为5、7.5、10、15、20、30 ng/kg)显示，AngⅡ耐受性良好，注射后60～90 s，血压出现特征性的升高；以固定的输注速率维持，在输注停止2～5 min后血压回到基线。

AngⅡ在血浆、红细胞和许多主要器官(即肠、肾、肝和肺)中分别被氨肽酶A和血管紧张素转化酶2代谢为血管紧张素-(2-8)(血管紧张素Ⅲ)和血管紧张素-(1-7)。AT1R介导的血管紧张素Ⅲ活性约为血管紧张素Ⅱ的40%，血管紧张素-(1-7)发挥血管紧张素Ⅱ对AT1R的相反作用并导致血管舒张[13]。

Chawla等[14]在一项接受AngⅡ的163例高输出休克患者试验(ATHOS-3)中，分析年龄、性别的影响，发现年龄组之间(<65岁、≥65岁)、男性和女性患者的药动学差异无统计学意义。

3 临床研究

3.1 Ⅰ期临床试验一项在5名正常男性志愿者中进行的多个递增剂量、长期低剂量滴注的Ⅰ期临床试验[15]中，研究长期输注AngⅡ，肾上腺皮质对AngⅡ递增剂量反应(或者其递增剂量对肾上腺皮质的影响)及在3 d内输注AngⅡ对血浆醛固酮持续升高能力的影响。实验方法：首先，以缓慢速率(0.1 ml/min)输注5%葡萄糖1 h；然后，AngⅡ按 2、4、8、12 ng/(kg·min)的速率输注，每个输注速率持续1 h；其次，AngⅡ以 2 ng/(kg·min)的速率持续输注66 h；最后，在2 ng/(kg·min)速率的基础上，按4、6、10、14 ng/(kg·min)的速率输注，每个输注速率持续1 h。整个试验过程中，定期监测血压，并分析血液样品。结果显示，在AngⅡ长期输注期间血浆醛固酮浓度增加。同时，醛固酮排泄率也始终高于对照水平；尽管输注AngⅡ的速度不变，但仍表现出昼夜节律变化。

3.2 Ⅱ期临床试验 NCT01393782[15](随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床试验)旨在分析AngⅡ在治疗分布性休克中的作用及最佳剂量。研究纳入标准：年龄>21岁，心血管序贯器官衰竭评估评分(Cardiovascular sequential organ failure assessment score，CV SOFA)>4，高输出休克，心脏指数>2.4 L/min·BSA/1.73 m2(Body surface area，BSA)，至少使用留置动脉血管和留置导尿管作为标准护理达12 h。研究共纳入20例分布性休克患者和CV SOFA评分>4分的患者，平均年龄为(62.9±15.8)岁，男性占75%，白人占45%，非裔美国人占40%。随机分为AngⅡ输注组(10例)和安慰剂组(10例)。研究的主要终点是AngⅡ对维持MAP 65 mmHg所需的NE剂量的影响；次要终点是AngⅡ对尿量、血清乳酸、心输出量的影响和30 d死亡率。AngⅡ组以20 ng/(kg·min)的初始剂量联合标准方案(NE+血管加压素或肾上腺素)治疗分布性休克，给予AngⅡ 6 h，每小时调整剂量[最小5 ng/(kg·min)，最大40 ng/(kg·min)]以达到65 mmHg的MAP。在研究期间，除了1例患者外，所有患者均以固定剂量(0.02～0.08 μg/min)同时使用加压素。结果显示，与安慰剂组相比，AngⅡ组NE需要量显著降低(安慰剂平均每小时1次NE的剂量为(27.6±29.3) μg/min，AngⅡ为(7.4±12.4) μg/min，P=0.06)。AngⅡ组和安慰剂组的30 d死亡率相似(50% vs.60%，P=1.00)。该研究表明，除NE外，AngⅡ是治疗高输出休克的安全的血管加压药；AngⅡ也可以降低NE剂量和儿茶酚胺输注的潜在不利影响。

3.3 Ⅲ期临床试验 NCT02338843[11,16]是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，研究AngⅡ联合常规的SOC血管加压方案[即儿茶酚胺剂量>0.2 μg/(kg·min)，持续6～48 h]治疗儿茶酚胺抵抗性低血压(Catecholamine-resistant hypotension，CRH)，以评价AngⅡ对CRH的有效性和安全性。研究纳入标准：①≥18岁的成人CRH患者总血管加压剂剂量>0.2 μg/(kg·min)持续6～48 h,以维持平均动脉压为55～70 mmHg；②有中心静脉通路和存在动脉管路(至少在最初的48 h内)；③需要留置导尿管(至少在最初的48 h研究内)；④在过去的24 h内，已经接受至少25 ml/kg的晶体或胶体当量，并有足够的容量复苏；⑤具有高输出休克的临床特征：中心静脉血氧饱和度>70%(通过血氧测定导管或中心静脉血气)和中心静脉压力>8 mmHg或心脏指数>2.3 L/(min·m2)。研究以MAP反应(平均MAP≥75 mmHg或MAP在治疗3 h内基线水平增加≥10 mmHg)为主要有效终点，以48 h内全部和CV SOFA的变化及安全性为次要终点。该研究最终纳入患者321例，平均年龄64岁，其中男性60.7%、女性39.3%。随机将患者按照1∶1的比例分为SOC血管加压素联合AngⅡ组(163例)和SOC血管加压素联合安慰剂组(158例)，持续静脉滴注48 h，使患者在前3 h达到75 mmHg的MAP。AngⅡ[以20 ng/(kg·min)开始]根据滴注量来计算并进行滴定直到48 h，继续给药到第7天。监测给药期间的生命体征和血液动力学，对AngⅡ滴定进行安全性和有效性评估。结果显示，AngⅡ组70%的患者达到主要有效终点，安慰剂组为23%，差异有统计学意义(P<0.000 1)；AngⅡ 组患者的儿茶酚胺要求和CV SOFA评分低于安慰剂组；两组严重不良事件发生率(AngⅡ为60.7%，安慰剂为67.1%)及28 d死亡率(AngⅡ为46%，安慰剂为54%)相似。

Khanna等[17]对上述数据分析表明，在抗儿茶酚胺血管舒张性休克的患者中，静脉注射AngⅡ可以提高血压水平，并降低血管升压药剂量。

Dellinger等[18]提出了上述研究存在的问题：AngⅡ在分布性休克和低心排血量患者中的安全性是未经测试的；AngⅡ是否可以替代血管扩张性休克其他升压药是未知的，需要进一步的研究；血管紧张素Ⅱ是否改善患者结局也是未知的。

总体来说，ATHOS-3试验结果显示，AngⅡ在血管扩张性休克治疗中具有明确的升压作用，而且可降低儿茶酚胺类药物剂量，提示该药物在血管扩张性休克治疗中具有良好的应用价值。

4 用法用量

NCT01393782研究[15]结果显示，AngⅡ5～40 ng/(kg·min)的剂量与血压改善有关，导致儿茶酚胺显著减少。与常规血管加压药联合使用时，AngⅡ2～10 ng/(kg·min)可能是治疗高输出休克的起始剂量。Busse等[7]发现，引起血压升高至少5%的剂量范围为0.5～75 ng/(kg·min)。Kimmoun等[19]发现，在AngⅡ1～40 ng/(kg·min)范围内NE的给药剂量明显减少，而AngⅡ给药停止后，出现NE给药反弹。输注AngⅡ 后，除代谢性碱中毒外，没有临床相关不良反应。因此，AngⅡ的推荐起始剂量是静脉输注20 ng/(kg·min)。

5 药物相互作用

血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)可增加机体对AngⅡ的反应。Chawla等[15]的随机、双盲Ⅱ期临床试验中，接受AngⅡ治疗的10例患者中有2例对AngⅡ异常敏感。停用NE，AngⅡ最低剂量5 ng/(kg·min)，该2例受试者舒张压仍高于90 mmHg。推测高敏原因[20]可能是由于在发生休克之前，受试者使用了ACEI，导致AT1R上调，从而使患者对外源性AngⅡ输注更敏感。

6 安全性

Correa等[10]的一项随机、对照的猪腹膜炎模型研究，旨在比较实验性败血症中去甲肾上腺素(NE)和AngⅡ对血流动力学、器官功能和线粒体呼吸功能的影响。将20只家猪随机分为对照组(4例)和脓毒症组(16例)，其中NE组和AngⅡ组各8例。结果显示，AngⅡ和NE均可恢复动脉血压，而且两组在肾血流量、急性肾损伤发生率、炎症和凝血模式等方面差异均无统计学意义。研究认为，AngⅡ可作为安全的血管升压药，48 h的AngⅡ输注不会影响肾脏、心脏或肝脏的线粒体呼吸[21]。对于难治性脓毒性休克患者，在足够的液体复苏后，当NE无应答时，建议AngⅡ作为可选的血管加压剂[22]。

Busse等[11]对AngⅡ的安全性进行了系统评价，结果显示，AngⅡ相关不良事件并不常见；最常见的症状为头痛、胸部压迫、紧张感、消化不良、恶心、心动过缓、直立性低血压、头晕。其中，头痛的一次发作表现为严重；轻度哮喘患者报告咳嗽或胸闷。AngⅡ加剧了3例急性充血性心力衰竭患者的左心室衰竭。只有AngⅡ与化疗联合使用才会导致频繁或严重的胃肠道不良事件[23]。