肺肠型腺癌15例临床病理分析

徐玫芳 郑巧灵 冯昌银 吴龙 杨映红

肺肠型腺癌（pulmonary enteric adenocarcinoma，PEAC）在最新WHO（2015）肺、胸膜、胸腺及心脏肿瘤分类[1]中，定义为原发于肺的，与结直肠腺癌相似的一种腺癌，属于肺腺癌的组织学变型。PEAC发病率低，自Tsao等[2]于1991年首次报道以来，至今国内外文献报道的仅100多例。本科室同时期收到肺腺癌标本6 011例中发现PEAC15例，仅占所有肺腺癌病例数的0.25%。由于PEAC较少见，目前对其临床病理特征、诊断要点及预后等认识比较有限。现回顾性分析15例原发性PEAC并复习相关文献，探讨该肿瘤的临床特征、病理形态、免疫表型、分子特征、诊断、鉴别诊断及预后，旨在提高对本病的认识水平。

1 材料与方法

1.1 材料

收集福建医科大学附属协和医院2012年1月—2018年2月诊治的15例PEAC，包括：胸腔镜肺叶切除12例，CT引导下经皮肺穿刺活检2例，纤维支气管镜肺活检1例，均有完整的临床病理资料。

1.2 方法

标本采用10%中性福尔马林固定，常规石蜡包埋，4 μm厚切片，分别行HE染色、免疫组化（EnVision二步法）染色及实时荧光定量PCR检测。免疫组化试剂均购自福州迈新公司，选用抗体包括 CK7、CDX2、CK20、MUC2、TTF1、Napsin A、SPB，结果判定：CK7、CK20、MUC2、Napsin A、SPB细胞质呈棕黄色着色为阳性，CDX2、TTF1细胞核呈棕黄色着色为阳性。EGFR基因突变检测试剂盒，EML4-ALK和ROS1融合基因检测试剂盒均购自厦门艾德公司。

1.3 诊断标准

所有病例均由2名高年资病理医师重新阅片，镜下复习HE形态及免疫组化染色结果，根据WHO（2015）肺腺癌组织学分型标准[1]明确诊断为PEAC，并通过临床病史和影像学检查排除了结直肠癌肺转移。临床分期参照肺癌TNM分期标准。

2 结果

2.1 临床特征

本组男性13例，女性2例，男女比为6.5：1。年龄45～81岁，平均（62.8±9.6）岁。以咳嗽、咳痰、咯血、胸闷或胸痛就诊的8例，肩胛骨区疼痛的1例，体检发现肺占位的6例。肿瘤发生于左上肺7例，右上肺4例，左下肺3例，右下肺1例。临床分期：IA期2例，IB期1例，IIA期2例，IIB期1例，IIIA期6例，IIIB期2例，IV期1例。12例手术治疗（单纯手术2例，手术联合靶向治疗1例，手术联合化疗6例，手术联合放化疗3例），3例活检（1例行放化疗，1例行化疗联合抗血管靶向治疗，1例未治疗）。随访4～57个月，3例患者死亡（1例伴骨转移，出院后5个月死亡；1例活检后20个月，脑转移死亡；1例术后35个月，双肺转移死亡），其余12例生存状态良好。所有患者直至死亡或随访结束时，均未发现胃肠道肿瘤性病变（胃肠道腺癌）。

2.2 病理检查

2.2.1 眼观 12例手术根治标本：肿瘤呈结节状或分叶状，大小不等，最大径1.0～6.2 cm（中位数2.6 cm），均无包膜，境界欠清，切面灰白或灰黄色，质中或偏硬，部分肿瘤伴坏死，部分可见脏层胸膜凹陷。

2.2.2 镜检 肿瘤组织呈不规则腺样或筛状，部分呈乳头状，少数呈实性巢团状，部分腺腔内可见粉尘样坏死物及核碎裂（见图1）。肿瘤细胞呈高柱状、假复层排列，胞质丰富嗜酸性，可见刷状缘，胞核卵圆、深染或空泡状，可见小核仁，核分裂象易见（见图2）。所有病例上述肠型腺癌成分均超过肿瘤的50%，2例伴微乳头结构，分别占腺癌成分的30%、10%；1例伴腺泡结构，约占30%；1例伴贴壁结构，约占15%；1例伴乳头和微乳头结构，各占5%。3例肿瘤伴坏死，2例伴脉管瘤栓，7例侵犯胸膜，6例纵隔或肺门淋巴结转移。

2.2.3 免疫表型 肿瘤细胞均至少表达1种肠型分化标记：CDX2（见图3）、CK20（见图4）、MUC2的阳性率分别为80%（12/15）、40%（6/15）、50%（1/2）；13例表达CK7（见图5），阳性率为86.7%（13/15），其余肺泡上皮标记TTF1（见图6）、Napsin A、SPB的阳性率分别为46.7%（7/15）、26.7%（4/15）、12.5%（1/8）。

2.2.4 基因检测 本组8例行EGFR基因突变检测、5例行EML4-ALK融合基因检测、2例行ROS1融合基因检测，结果发现：1例EGFR突变，突变率为12.5%（1/8），为21号外显子L858R突变；未发现EML4-ALK融合基因和ROS1融合基因。

3 讨论

1991年，Tsao等[2]首次将1例具有肠型分化特点的原发性肺腺癌，命名为PEAC，随后越来越多的病例被报道。2011年由国际肺癌研究协会（IASLC）、美国胸科学会（ATS）和欧洲呼吸学会（ERS）联合公布的肺腺癌国际多学科分类，首次将PEAC列为浸润性肺腺癌的独立变型[3]。最新WHO（2015）肺肿瘤组织学分类，正式将PEAC列为肺腺癌的组织学变型，定义为组织学上与结直肠腺癌相似的一类原发性肺腺癌[1]。由于肺腺癌常显示组织学异质性，当有超过50%的肠型腺癌成分，就能诊断为PEAC。

PEAC多发于中老年人，男性多见[4]。多以咳嗽、痰中带血、气促、胸闷/胸痛、声嘶等肺腺癌常见症状就诊[5]，发生骨或脑转移时，则会出现骨痛或头痛；小部分患者无症状，因体检发现肺占位而就诊。影像学表现同浸润性肺腺癌，胸部X线或CT提示肺部结节，伴/不伴肺门、纵隔淋巴结肿大；PET-CT和颅脑MRI等则可明确病变的范围，帮助评估临床分期。

图1 肺肠型腺癌

图2 肺肠型腺癌

图3 肺肠型腺癌

PEAC常发生于肺的周边部，大体形态与经典型肺腺癌类似。镜下，癌组织形态类似于结直肠腺癌，呈不规则腺样、筛状或管状乳头状，分化差时呈实性巢团状，腺腔内常见粉尘样坏死物及明显的核碎裂，癌细胞呈高柱状、假复层排列，胞质丰富嗜酸性，可见刷状缘，胞核呈柱状或卵圆形，深染或空泡状，核仁明显，核分裂象易见。PEAC常显示组织学异质性，可混合如腺泡、微乳头等常见的肺腺癌组织学类型，但肠型腺癌成分必须≥50%。

图4 肺肠型腺癌

图5 肺肠型腺癌

图6 肺肠型腺癌

PEAC可表达CDX2、CK20、MUC2或SATB2[6]等肠型分化标记，部分PEAC仅有肠型形态，而不表达肠型标记。肺泡上皮标记表达不一，CK7在绝大多数病例中呈阳性表达，但也有CK7阴性的病例报道[7]，半数病例表达TTF1，部分病例表达Napsin A、SPB。Chen等[8]通过分析已报道的129例PEAC中CK20、CDX2、CK7、TTF-1的表达，发现CK7和CDX2的表达率最高，分别为89.9%（116/129）和79.1%（102/129），与之前Nottegar等[9]在46例PEAC的发现相似（CK7和CDX2是表达率最高的两个标记，46例均阳性），认为形态学结合CK7和CDX2阳性对于诊断PEAC具有重要意义。本组均至少表达1种肠型标记，近半数（7/15）表达TTF1，CK7和CDX2的表达率分别为86.7%（13/15）和80%（12/15），结果接近文献所报道。

PEAC发病率低，大多是个案报道或小样本研究，其分子检测的结果不尽相同。近期Chen等[8]分析总结已报道的129例PEAC的分子特征，发现近半数（47.6%，39/82）PEAC显示K-RAS基因在2、3、4外显子的突变，而EGFR基因、N-RAS基因、EML4-ALK融合基因及BRAF基因的突变率则分别为3.7%（3/82）、7.7%（1/13）、9.9%（7/71）及 0（0/67），故认为PEAC中K-RAS基因突变率较高，而EGFR、EML4-ALK等肺腺癌常见基因的突变率较低，提示PEAC可能有着不同于经典型肺腺癌的独特的分子特征。这与之前Nottegar等[10]和László等[11]的报道相似。本组EGFR基因突变率为12.5%（1/8），未发现EML4-ALK融合基因和ROS1融合基因，与文献报道相似，但本组未行K-RAS基因突变检测，提示在今后的工作中，对于PEAC，除了进行常规的如EGFR基因突变等的检测外，也要重视检测K-RAS基因的突变情况。

PEAC需与以下肿瘤鉴别：（1）肺转移性结直肠腺癌（metastatic colorectal adenocarcinoma，MCAC）二者均呈结直肠腺癌的形态，可表达CK20、CDX2、MUC2，但MCAC组织学较单一，除肠型形态外，无其他组织学亚型，且一般不表达CK7、TTF1、Napsin A，极少数MCAC可表达TTF1[12]，此时可能无法与PEAC完全区别。因此，既往有结直肠癌病史的患者，肺部病灶呈肠型组织学形态，要优先考虑诊断为肺MCAC，只有通过详细的临床和影像学等检查排除了结直肠腺癌肺转移后，才能诊断原发性PEAC。（2）经典型肺腺癌：二者均属于原发性肺腺癌，常见腺样、筛状或乳头状结构，可表达CK7、TTF1、Napsin A，但经典型肺腺癌细胞多呈圆形或卵圆形，极少呈高柱状、假复层排列，且一般不表达CK20、CDX2、MUC2。

PEAC的治疗，文献未有特别的报道，目前同原发性肺腺癌，即根据临床分期的不同，采取以手术治疗为主，化疗、放疗和/或靶向治疗为辅的综合治疗方案。由于PEAC非常少见，其预后的报道甚少，长期密切的随访十分必要。本组12例行单纯手术/手术联合化疗、放疗和/或靶向治疗；随访期间，3例死于骨转移、脑转移或肺转移，余12例生存状态良好。

总之，PEAC是肺腺癌少见的组织学变型，好发于中老年男性，其形态学特征与结直肠腺癌相似，但常显示组织学的异质性，表达部分肠型分化标记，也可表达部分肺泡上皮标记，CK7和CDX2阳性有助于诊断，但要排除结直肠腺癌肺转移后，才能做出原发性PEAC的诊断。EGFR、EML4-ALK等肺腺癌常见基因突变在PEAC中少见，文献报道以K-RAS突变为主。目前采用原发性肺腺癌的治疗方案，长期密切的随访有助于预后资料的积累。因该病发病率低，故仍需积累大量病例进一步综合分析，以提高对本病的认识。