膀胱癌患者TK1、DKK-1与生存关系分析

周裔 杜磊 季洋

【摘要】 目的：观察探讨TK1、Dickkopf-1（DKK-1）对膀胱癌治疗、预后效果的临床应用价值，并对其与患者生存关系进行分析研究。方法：选择2014年1月-2015年1月吉林省一汽总医院泌尿外科收治的84例膀胱癌患者作为研究组，又选取同期84例健康志愿者作为对照组，对比两组TK1、DKK-1水平，分析其与患者生存的关系。结果：研究组TK1、DKK-1水平均明显高于对照组，研究组治疗干预后TK1、DKK-1水平均明显低于治疗干预前的水平（P<0.05）;3年后患者的生存率为77.38%（65/84），成功生存者TK1、DKK-1水平均明显低于生存失败者（P<0.05），TK1、DKK-1水平与患者生存情况均存在负相关性（r=-0.154、-0.146，P<0.01）。结论：TK1、DKK-1在膀胱癌患者治疗前后水平差异显著，且TK1、DKK-1水平与患者生存情况均存在相关性，TK1、DKK-1水平越低，患者预后情况越好，可将其作为预测预后的指标。

【关键词】 胸苷激酶1 DKK-1 膀胱癌 生存关系 预后效果

[Abstract] Objective： To observe the clinical value of TK1， DKK-1 in the treatment and prognosis of patients with bladder cancer， and the relationship between it and the survival of patients was analyzed and studied. Method： From January 2014 to January 2015， 84 patients with bladder cancer treated in the Department of Urology， Jilin FAW General Hospital were selected as the study group. 84 healthy volunteers in the same period were selected as the control group. The TK1， DKK-1 levels of two groups were compared and the relationship between them and the survival of the patients was analyzed. Result： The levels of TK1， DKK-1 in the study group were significantly higher than those in the control group （P<0.05）. The levels of TK1， DKK-1 in the study group after treatment intervention were significantly lower than those of before treatment intervention （P<0.05）. The survival rate of patients after 3 years was 77.38% （65/84）. The TK1， DKK-1 levels of patients with successful survival were significantly lower than those of patients with failure of survival （P<0.05）. There was a negative correlation between the level of TK1 and DKK-1 and the survival of patients （r=-0.154， -0.146， P<0.01）. Conclusion： There are significant differences in the level of TK1， DKK-1 before and after treatment， and the TK1 and DKK-1 levels are negatively correlated with patient survival， and the level of TK1 and DKK-1 are correlated with the survival of patients， it can be used as an index to predict the prognosis of patients.

[Key words] Thymidine kinase 1 DKK-1 Bladder cancer Survival relationship Prognostic effect

First-authors address： Jilin FAW General Hospital， Changchun 130000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.35.035

膀胱癌是近幾年泌尿科中较为常见的一种疾病，对患者生命安全的威胁极大。目前临床对患者的治疗大部分集中在手术治疗，但部分患者在肿瘤组织切除后，会有一定的概率出现复发。且在临床诊断工作中，其症状与部分泌尿疾病较为相似，因此需要有效的肿瘤标志物帮助临床对患者的病情进行诊断以及监控，可以及时对患者病情变化进行了解，并借此提高患者的生存率[1]。胸苷激酶1（TK1）是一种细胞增殖的标志物，参与DNA合成，细胞周期的G1晚期和S期时，胸苷激酶1表达水平上调。虽然没有直接参与细胞增殖，但胸苷激酶1为适应肿瘤细胞的快速增殖会表现出上调的趋势。Dickkopf-1（DKK-1）是一种分泌性蛋白，能够参与Wnt信号通路的调控，其活性能够抑制Wnt/β-链蛋白，降低肿瘤细胞的存活率[2-4]。此次研究中心是对患者的TK1、DKK-1水平进行检测，并分析其与患者的预后、生存关系。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2014年1月-2015年1月吉林省一汽总医院泌尿外科收治的84例膀胱癌患者作为研究组。纳入标准：病理切片、影像检查以及膀胱镜检查，确诊为膀胱癌;未接受化疗或其他治疗干预。排出标准：其他恶性肿瘤;有精神疾病病史。选取同期84例健康志愿者作为对照组。该研究已经伦理学委员会批准，患者知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法 研究组采用膀胱部分切除术联合术后化疗。两组均采集空腹静脉血3 mL，并于EDTA处理后的抗凝管中放置样本血液[5]。在室温条件下，2 000 r/min离心10 min，进行纤维蛋白干扰去除[6]。离心结束后，血清待用，采取双抗体酶联免疫法对处理后的血清中进行TK1检测[7]。微孔板的覆盖用纯化的TK1抗体，微孔板上固定抗体。微孔中放入两组研究对象的血清，使血清中的TK1固定抗体结合，构成抗体-抗原-酶标抗体复合物，洗涤过后，加入反应底物TMB，显示出的蓝色深浅，与样本血清中的TK1水平为正相关关系[8];采取双抗体酶联免疫法，对样本血清中的DKK-1水平进行检测[9]。酶标仪（生产厂家：南京德铁实验设备有限公司）可自动反映出每个样品的吸光度值，在波长450 nm条件下检测样品的吸光度，借助标准曲线来分析样品中的TK1水平。将吸光度值结果从电脑中拷贝出来，使用标准曲线进行分析。

1.3 观察指标 对两组TK1、DKK-1水平进行检测和记录，并比较研究组治疗前后TK1、DKK-1水平。对研究组患者进行定期随访，检测TK1、DKK-1水平，了解统计患者3年的生存情况、TK1、DKK-1水平。为确保数据的统一性和准确性，所有的检测工作与数据记录分析工作均由同一组工作人员进行。患者每月进行1次复诊，检查患者各项生命指标及TK1、DKK-1水平，直至3年随访结束。

1.4 统计学处理 采用SPSS 21.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验;采用Pearson进行相关性分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 研究组84例患者中，男50例，女34例，平均年龄（45.65±3.05）岁;对照组84例健康志愿者，其中男45例，女39例，平均年龄（44.57±2.54）岁。两组性别、年龄比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩组TK1、DKK-1水平比较 研究组TK1、DKK-1水平均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.3 研究组治疗前后TK1、DKK-1水平比较 研究组治疗后TK1、DKK-1水平均明显下降，且均明显低于治疗前，差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.4 研究组3年生存情况比较 研究组3年生存率为77.38%（65/84），成功生存者TK1、DKK-1水平均明显低于生存失败者，差异均有统计学意义（P<0.05），见表3。TK1、DKK-1水平与患者生存情况均呈负相关性（r=-0.154、-0.146，P<0.01）。

3 讨论

膀胱癌是泌尿科中较为常见的一种恶性肿瘤，也是目前世界十大常见恶性肿瘤之一，对患者生命的威胁极大[10]。由于膀胱癌初期的临床症状不具有特异性，与其他泌尿疾病较为相似，因此大部分患者就诊时病情已较为严重[11]。目前主要的治疗方法就是手术治疗，但部分患者在手术后会出现复发的情况，因此临床上针对膀胱癌患者急需一种特异性较强的肿瘤标志物，帮助临床对患者进行诊断，并有效检测病情的变化，借此加强治疗，提高患者的生存率[12]。

膀胱癌发病的初期，其肿瘤组织较小，仅靠B超、X线检查是无法发现病灶的，而尿脱落细胞学检查是无法保证检查的准确性，因此其逐渐被淘汰，新型流式细胞学检查对样本、操作人员的专业技术及仪器的要求均较高，因此无法在临床对膀胱癌患者的诊断工作中进行推广和使用，目前临床检测工作中，尚缺少特异性较强的肿瘤标志物。

本研究结果显示，研究组TK1、DKK-1水平均明显高于对照组（P<0.05）。说明对TK1、DKK-1水平进行检测，可在一定程度上对患者的病情进行诊断，且其具有一定的准确性，TK1、DKK-1水平越高病情越严重。文献[13]报道，TK1、DKK-1水平的变化与患者的病情有着极为密切的关系。对膀胱癌患者的临床诊断中，可对TK1、DKK-1水平进行检测，并以此为基础，对患者进行诊断。TK1、DKK-1水平与患者的病情呈负相关，也就是患者的病情越严重，则TK1、DKK-1水平越高[14-15]。胸苷激酶是一种嘧啶核苷酸代谢过程中的关键酶，在细胞G1和S期交界处开始升高，在细胞增殖周期中起到重要的作用，分为TK1和TK2两个亚型，编码TK1的基因位于17号染色体上，编码TK2的基因位于16号染色体上。血清胸苷激酶在非增殖细胞中含量极少，只有细胞异常增殖时才呈现一个高表达状态，被认为是极具生命潜力的肿瘤标志物，而且这种高表达主要以TK1的含量升高为主。即使是高表达，在人体内也是以pmol/L为单位，可见是一个极敏感的指标。

本研究结果显示，研究组治疗前TK1、DKK-1水平均明显高于治疗后（P<0.05）;3年生存统计中，成功生存的患者，其TK1、DKK-1水平均明显低于生存失败的患者（P<0.05）。胸苷激酶1是细胞增殖的标志物，参与DNA合成，在细胞周期的G1晚期与S期中，胸苷激酶1的表达水平会出现一定的上调，其虽未直接参与到细胞增殖中，但胸苷激酶1为了适应肿瘤细胞的快速增殖，其水平数值也会出现上调的情况[16-17]。DKK-1属于分泌性蛋白的一种，DKK-1的羧基端能与人体内的低密度脂蛋白受体相关蛋白6（LRP6）结合，从而阻碍Wnt/β-链蛋白信号的转导通路，与人体内的癌症发病情况有关。可以参与到Wnt信号通路的调控中，其具有的活性可以对Wnt/β-链蛋白进行抑制，减少肿瘤细胞的存活率[18-19]。且DKK-1不仅可以对Wnt信号通路的调控进行参与，同时DKK-1也可以借修饰其他分子的作用，进而对另外的信号通路的调控进行参与，如DKK-1可以在修饰Slug/Snail家族的锌指蛋白的过程中，同时发挥其调控的作用[20]。

综上所述，膀胱癌患者的TK1、DKK-1水平均明显高于健康人，TK1、DKK-1在血清中水平治疗前后差异显著，且TK1、DKK-1水平与患者生存均存在相关性，TK1、DKK-1水平越低，患者预后越好，将其作为诊断指标或预测预后的指标，均具有显著的临床价值。

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（收稿日期：2019-10-09） （本文编辑：程旭然）