三氧化二砷对急性早幼粒细胞白血病患者血脂与血小板功能的影响

高红秀，钟亚平，徐玉秀，王 萍，王 萌，任晓艳，马东升

0 引言

急性早幼粒细胞白血病(APL)是急性髓系白血病的特殊类型，约占白血病发病率的10%。APL起病急，病情发展快，出血严重，是一种凶险程度很高的急性髓系白血病，也是急性白血病中最易致死的疾病亚型[1-2]。目前，三氧化二砷和全反式维甲酸是治疗APL最常用且最有效的药物，因多数APL患者具有明显的细胞遗传学异常(15∶17)，促使早幼粒细胞白血病/维甲酸受体a融合基因形成[3-4]，而三氧化二砷和全反式维甲酸可作用于早幼粒细胞白血病/维甲酸受体a融合基因，明显改善APL患者出血的临床症状，缓解率可高达90%左右[5]。但其治疗过程中可出现头痛、恶心及维甲酸综合征、肝功能异常及颅内压增高等严重不良反应。也有研究显示，经三氧化二砷和全反式维甲酸治疗后会导致患者血脂异常[6]。本研究主要探讨三氧化二砷治疗APL对患者血脂与血小板功能的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年5月至2018年2月我院收治的APL患者74例，均经组织化学染色及骨髓穿刺检查确诊，符合《血液病诊断及疗效标准》[7]中APL的诊断标准。纳入标准：18～65岁的初治患者；有明显细胞遗传学异常(15∶17)特征者；早幼粒细胞白血病/维甲酸受体a融合基因阳性者；签署知情同意书者。排除标准：伴有家族性高血脂或血脂异常者；入组前1个月及治疗期间服用影响血脂代谢的药物者；心电图及肝、肾功能异常者；治疗中断或中途死亡患者；依从性差者等。采用随机数字表法分为对照组和试验组，各37例。对照组男21例，女16例；平均年龄(47.7±5.2)岁；出血29例，贫血37例，合并感染7例；骨髓早幼粒细胞0.8±0.2；血红蛋白(Hb)(60.9±7.2)g/L，外周血白细胞(WBC)(9.4±2.2)×109/L。试验组男19例，女18例；平均年龄(46.9±3.8)岁；出血26例，贫血35例，合并感染9例；骨髓早幼粒细胞0.7±0.2；Hb(61.7±6.3)g/L，WBC(9.6±2.3)×109/L。两组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究已通过我院医学伦理委员会审核批准。

1.2 方法 两组患者均采用全反式维甲酸联合三氧化二砷诱导治疗，全反式维甲酸(上海东海制药股份有限公司，国药准字H20055201，10 mg)，口服，20 mg/次，2次/d；注射用三氧化二砷(北京双鹭药业股份有限公司，国药准字H20080664，5 mg)按照0.16 mg/(kg·次)加入500 ml 0.9%氯化钠注射液，静滴，1次/d。待骨髓完全缓解后[骨髓象原始细胞+早幼阶段细胞(或幼稚细胞)<5%]，采用柔红霉素或米托蒽醌联合阿糖胞苷进行巩固治疗，柔红霉素(山东新时代药业有限公司，国药准字H20083726，20 mg)45 mg静滴，第1～3天，或米托蒽醌(山东罗欣药业集团股份有限公司，国药准字H20056427，5 mg)8 mg静滴，第1～3天，阿糖胞苷(海正辉瑞制药有限公司，国药准字H20054695，100 mg)100 mg静滴，2次/d，第1～7天；巩固治疗周期以连续3次检测早幼粒细胞白血病/维甲酸受体a融合基因均为阴性后给予维持治疗。对照组采用全反式维甲酸维持治疗，口服，20 mg/次，2次/d；试验组采用三氧化二砷维持治疗，0.16 mg/(kg·次)，静滴，1次/d。14 d为1个周期，两组均维持治疗2个周期。

1.3 观察指标 ①分别于诱导治疗前、骨髓完全缓解后、维持治疗1个周期及维持治疗2个周期检测并比较两组患者外周血血脂代谢指标水平，抽取患者空腹静脉血5 ml，使用全自动生化分析仪,采用酶学法检测患者外周血总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高/低密度脂蛋白胆固醇(HDL-C/LDL-C)水平。②使用校正聚集仪采用动态透光比浊法检测两组患者诱导治疗前及治疗结束后外周血血小板聚集率及血小板计数(PLT)，血小板聚集率测定时，刺激剂分别选用2 μmol/L二磷酸腺苷和2 mg/ml胶原，记录两组患者血小板输注量及新鲜冰冻血浆输注量。③比较两组患者治疗期间头痛、恶心及维甲酸综合征、肝功能异常及颅内压升高等不良反应情况。

2 结果

2.1 两组患者治疗期间外周血血脂代谢指标水平变化比较 诱导治疗前至维持治疗2个周期，两组患者外周血TC、TG及LDL-C水平均呈逐渐升高趋势，HDL-C水平呈逐渐降低趋势(P<0.05或P<0.01)；骨髓完全缓解后两组患者外周血上述血脂代谢指标水平与诱导治疗前比较均无明显变化，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)；与诱导治疗前比较，试验组维持治疗1个周期TC、LDL-C和维持治疗2个周期TC、TG、LDL-C水平及对照组维持治疗1、2个周期TC、TG、LDL-C水平均明显升高，但试验组明显低于对照组(P<0.05或P<0.01)；试验组维持治疗2个周期及对照组维持治疗1、2个周期HDL-C水平均明显降低，试验组明显高于对照组(P<0.05或P<0.01)。见表1。

2.2 两组患者治疗前后血小板功能比较 与诱导治疗前比较，治疗结束后两组患者血小板聚集率均明显降低，且试验组明显低于对照组(P<0.05或P<0.01)；PLT明显升高，且试实验组明显高于对照组(P<0.01)；试验组血小板输注量及新鲜冰冻血浆输注量均明显小于对照组(P<0.01)。见表2。

2.3 两组患者治疗期间不良反应比较 试验组出现头痛、恶心2例，维甲酸综合征1例，肝功能异常17例，颅内压增高1例；对照组出现头痛、恶心3例，维甲酸综合征10例，肝功能异常16例，颅内压增高6例；试验组维甲酸综合征、颅内压增高发生率均明显低于对照组(P<0.05或P<0.01)。

3 讨论

全反式维甲酸治疗APL有着较长的历史，其主要通过降解早幼粒细胞白血病/维甲酸受体a融合基因，改善患者凝血功能障碍，发挥治疗作用。但研究显示，其对患者血脂影响较为严重，且还有维甲酸综合征、QT间期延长等不良反应[8]。上世纪90年代，含有三氧化二砷的“癌灵1号”首次应用于APL的治疗，随后纯化的三氧化二砷制剂治疗APL取得了突破性进展。三氧化二砷治疗白血病主要通过抑制血管新生、诱导细胞分化、凋亡等多个途径发挥作用[9]。然而，使用三氧化二砷治疗期间，可引起患者肝肾功能损害、血脂代谢异常等严重不良反应[10]。

血脂异常是缺血性心血管疾病发生的独立危险因素，高胆固醇血症患者动脉粥样硬化性疾病及冠心病的发生率明显高于正常人群。三氧化二砷或全反式维甲酸治疗白血病致血脂异常逐渐引s起重视[11]。三氧化二砷静脉给药后，在机体内的组织分布较为广泛。砷制剂主要在肝脏代谢，经肾脏排泄，其在肝脏代谢过程中需要消耗大量的甲基供体，长期应用机体甲基供体不足，致使体内自由基难以清除，机体处于氧化应激状态，影响DNA甲基化过程，致DNA氧化损伤。三氧化二砷致机体血脂代谢异常的机制尚不完全清楚，有研究显示，血脂代谢异常与DNA氧化损伤密切相关[12]；也有研究显示，砷制剂引起的血脂代谢异常与机体氧化应激有关[13]。全反式维甲酸进入机体后可刺激肝脏，促使TC、TG的合成增加，此外，其还可影响载脂蛋白组分，引起载脂蛋白组分比例失调，进而引起以高三酰甘油血症为主的血脂代谢异常[14]。本研究结果显示，诱导治疗前至维持治疗2个周期，两组患者TC、TG及LDL-C水平均逐渐升高，HDL-C水平逐渐降低；与诱导治疗前比较，试验组维持治疗1个周期TC、LDL-C和维持治疗2个周期TC、TG、LDL-C水平及对照组维持治疗1、2个周期TC、TG、LDL-C水平均明显升高，但试验组明显低于对照组；试验组维持治疗2个周期及对照组维持治疗1、2个周期HDL-C水平均明显降低，但试验组明显高于对照组。提示随着治疗时间的延长，全反式维甲酸和三氧化二砷均可引起机体血脂代谢异常。但三氧化二砷对机体血脂代谢的影响小于全反式维甲酸，同时，三氧化二砷引起维甲酸综合征、颅内压增高等不良反应的发生率也低于全反式维甲酸，相比全反式维甲酸而言，具有一定的安全性。但三氧化二砷引起的血脂代谢异常不容忽视。因此，在采用全反式维甲酸或三氧化二砷治疗白血病时需要监测患者血脂水平，对于血脂异常升高的患者给予相应的干预措施或药物治疗。

表1 两组患者治疗期间外周血血脂代谢指标水平变化(mmol/L)

表2 两组患者治疗前后血小板功能比较

弥漫性血管内凝血(DIC)是急性白血病的常见并发症。APL初发患者大多伴有出血倾向、瘀斑等，因此，在治疗过程中保证患者正常的凝血功能对预后至关重要。血小板功能正常是机体生理性止血的重要前提。正常情况血小板不需要活化，在病理或血管破损时血小板活化发挥止血功能，但若活化过度，也可导致局部缺血或病理性血栓形成。体外实验研究显示，三氧化二砷可抑制胶原刺激剂诱导的血小板聚集[15]。本研究结果显示，与诱导治疗前比较，治疗结束后两组患者血小板聚集率均明显降低，且试验组明显低于对照组；PLT明显升高，且试验组明显高于对照组；试验组血小板输注量及新鲜冰冻血浆输注量均明显小于对照组。提示三氧化二砷可更明显地抑制血小板聚集，升高PLT，在APL患者维持治疗过程中可以保证血小板发挥正常的凝血功能，且可减少治疗过程中患者对血小板及新鲜血浆的需求量。

综上所述，随着治疗时间的延长，全反式维甲酸和三氧化二砷均可引起APL患者血脂代谢异常，但三氧化二砷对机体血脂代谢的影响小于全反式维甲酸；三氧化二砷可以抑制血小板聚集，升高PLT，减少治疗过程中患者对血小板及新鲜血浆的需求量，还可降低维甲酸综合征、颅内压增高等不良反应发生率，相对安全有效，但三氧化二砷引起的血脂代谢异常不容忽视，采用其治疗APL时需要监测患者血脂水平，必要时给予相应的干预措施或药物治疗。