上海某郊区新建综合性医院呼吸内科病区近五年抗菌药物不良反应分析

林佳媛，何 乐，徐 斌，程齐俭

0 引言

抗菌药物是呼吸病区常用的治疗用药，其合理应用有利于提高疗效，降低药品不良反应(Adverse drug reaction,ADR)的发生率，减少或延缓细菌耐药的发生。关注抗菌药物使用过程中的ADR，是合理应用抗菌药物的重要环节。因此,本文通过对2013年1月至2018年4月上海某郊区新建综合性医院呼吸病区的抗菌药物使用情况进行统计，对ADR进行总结和分析，探讨该病区抗菌药物的合理使用情况。

1 资料与方法

1.1 资料来源 利用医院信息管理系统调取2013年1月1日至2018年4月30日该院呼吸病区的所有病历，进行回顾性研究，根据筛选条件进一步筛选。病历纳入标准：接受至少1剂的抗菌药物治疗。排除标准：①抗菌药物仅用于皮试；②抗菌药物仅为出院带药。

1.2 病历审查 为确保病历审查的准确性，建立调查小组。调查小组成员包括：药师，呼吸病区临床药师和呼吸专科医师。2名经专业培训的药师作为初级审查员，对病历内容进行审查，审查内容包括：患者基本信息、病程记录、实验室检验和检查报告、用药医嘱、护理记录等，并判定是否出现由抗菌药物导致的ADR，进行规范登记。呼吸病区临床药师和呼吸专科医师为高级审查员，对审查结果进行复核。

ADR判定标准：①病历中有ADR相关描述，并记录了可疑的抗菌药物；②病历无ADR相关描述，但患者的实验室指标有变化，实施了干预措施如停药或对症治疗，高级审查员凭借临床经验判定患者是否发生抗菌药物相关的ADR。上述条件满足1条即可。各项ADR的判定标准参考《常见不良反应术语评定标准(CTCAE)4.03版》[1]。

ADR的严重程度分级：按照《药品不良反应报告和监测管理办法》(卫生部第81号令)第8章中有关属于严重不良反应6种损害情形的规定：①导致死亡；②危及生命；③致癌、致畸、致出生缺陷；④导致显著的或者永久的人体伤残或者器官功能的损伤；⑤导致住院或者住院时间延长；⑥导致其他重要医学事件，如不进行治疗可能出现上述所列情况的。上述情形中符合1条即判断为严重不良反应。

1.3 数据处理和统计 分析发生ADR的患者年龄、性别、引起ADR的药品种类、给药途径、累及系统/器官损害等，运用Microsoft Excel工作表进行数据汇总和分析。ADR名称按照《WHO药品不良反应术语集》[2]进行整理，并对其累及系统/器官进行分类，对同一报告涉及多种抗菌药物或多个临床表现、累及多个系统/器官的分别计算频次。按照《中华人民共和国药典·临床用药须知》(2010年版)[3]和《新编药物学》(第17版)[4]对抗菌药物类别进行分类，同一通用名不同剂型不同厂家的计为1个品种。

采用SPSS 20.0软件进行统计分析，计量资料比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 抗菌药物使用的一般情况 2013年1月1日至2018年4月30日呼吸病区住院总人数4 909例，其中50.9%(2 496/4 909)的住院患者接受抗菌药物治疗，抗菌药物治疗的住院患者的中位住院天数10(7，15)d。使用抗菌药物的病例中，男1 747例(70.0%)，女749例(30.0%)，男女比例为2.33∶1，见表1。年龄最大100岁，最小13岁，中位年龄63(50，74)岁。住院患者人均使用抗菌药物品种数为2.43种，67.2%(1 524/2 496)接受抗菌药物的住院患者在住院期间至少使用≥2种以上的抗菌药物。使用例次排名前3的药品为左氧氟沙星1 354例(54.3%)，阿奇霉素438例(17.5%)，头孢西丁352例(14.1%)。

2.2 患者年龄和性别分布及ADR发生率 通过审查和统计，共收集到248例ADR报告，ADR发生率9.9%(248/2 496)。248例ADR中，男174例(70.2%)，女74例(29.8%)，男女比例2.35∶1，见表1。年龄最大99岁，最小14岁，中位年龄63(46，74)岁。不同性别的ADR发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.004，P=0.951)，各年龄段的ADR发生率组间比较差异有统计学意义(χ2=14.234，P=0.047)，ADR发生率最高的年龄段为20～29岁。

2.3 涉及的给药途径和药品剂型 248例ADR涉及4种给药途径，包括静脉滴注171例(63.6%)，口服96例(35.7%)，以及鼻饲和雾化各1例(0.4%)。涉及给药剂型，包括粉针剂99例(36.8%)，片剂81例(30.1%)，注射剂73例(27.1%)，胶囊剂15例(5.6%)，散剂1例(0.4%)。

2.4 涉及的药物类别和品种 248例ADR涉及16个药物类别，38个品种，见表2。ADR构成比排名前3的药物类别为：喹诺酮类69例(25.7%)，抗结核药45例(16.7%)，头孢菌素28例(10.4%)。ADR构成比排名前3的单种药品为：左氧氟沙星42例(15.6%)，吡嗪酰胺31例(11.5%)，莫西沙星25例(9.3%)。ADR发生率排名前3的药物类别为：磺胺类(即磺胺甲噁唑)3例(25.0%)，噁唑烷酮类(即利奈唑胺)6例(24.0%)，林可酰胺类1例(16.7%)。

表1 患者的年龄、性别分布和ADR发生率

表2 ADR的药物类别及品种的构成比和发生率

2.5 累及的系统/器官及主要临床表现 248例ADR累及多个系统/器官，共计254例次，见表3。最常累及的系统/器官前3位依次为皮肤及其附件损害57例(22.4%)，肝胆系统损害(20.1%)以及胃肠系统损害39例(15.4%)。用药后不同系统/器官出现损害的天数组间比较差异有统计学意义(χ2=39.55，P<0.001)，系统/器官出现损害[中位天数5(3，8)d]，最早出现的临床表现为皮肤及其附件损害[中位天数3(2，7)d]和用药部位损害[中位天数3(1，7)d]，见表3。

表3 ADR累及的系统/器官分布

2.6 ADR报告类型及转归 ADR报告类型：一般的ADR 238例(96.0%)，ADR发生率为9.5%(238/2 496)。严重ADR 10例(4.0%)，ADR发生率0.4%(10/2 496)。引起严重ADR的药物主要为β-内酰胺类抗生素(包括头孢呋辛、头孢曲松、头孢他啶、头孢哌酮钠/舒巴坦、哌拉西林钠他唑巴坦钠、亚胺培南/西司他丁)和抗结核药(利福平、异烟肼、吡嗪酰胺)。临床表现为粒细胞缺乏、严重肝功能异常、剥脱性皮炎及药物热。转归情况：好转125例(50.4%)，痊愈112例(45.2%)，未好转10例(4.0%)，死亡1例(0.4%)。

3 讨论

3.1 年龄、性别、给药途径、剂型与ADR的关系 ADR在各个年龄段均有发生，本研究提示，该病区发生ADR病例中年龄60～79岁的患者比例明显高于其他年龄段，而ADR发生率最高的年龄段为20～29岁。该病区ADR发生率的性别比较差异无统计学意义(χ2=0.004，P=0.951)。

248例ADR中静脉滴注给药(171例，63.6%)和注射剂型(粉针剂99例，36.8%；注射剂73例，27.1%)导致的ADR高于其他给药途径和剂型。248例ADR中口服给药96例(35.7%)，较文献报道[5-6]的口服给药构成比偏高，分析其原因如下：本研究抗结核药占口服给药的45.8%(44/96)，该呼吸内科病区收治肺结核患者，而一线抗结核药物多为口服制剂。

3.2 引起ADR的药物类别、品种与累及的器官/系统 本研究提示，病区喹诺酮类的ADR构成比最高，其中左氧氟沙星、莫西沙星为排名前3的单种品种。喹诺酮类为该病区使用例次最高的药品大类，占67.9%(1 694/2 496)，其中左氧氟沙星占54.3%(1 354/2 496)。以左氧氟沙星为代表的喹诺酮，适用于肺炎链球菌、支原体、衣原体等所致社区获得性肺炎，亦可用于肺炎克雷伯菌、肠杆菌属、假单胞菌属等革兰阴性杆菌所致的下呼吸道感染，是成人社区获得性肺炎、医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎指南以及慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)等指南和共识均推荐的抗菌药物之一[7-9]。临床使用喹诺酮类的过程中需关注其ADR，而该病区喹诺酮类 ADR发生率为4.1%，临床表现包括恶心、呕吐、腹部不适、腹泻、腹胀等胃肠道损害表现，失眠、烦躁、头痛等神经系统症状，皮疹、瘙痒、过敏性皮炎等皮肤及其附件损害以及用药部位损害如静脉炎，亦有肝功能异常，如血清氨基转移酶增高等肝胆系统损害。虽然这些ADR经停药或对症治疗均转归良好，但仍提示喹诺酮类在临床使用中应严格遵循《抗菌药物临床应用指导原则》，特别警惕喹诺酮类的严重ADR。CFDA于2017年7月5日对全身用氟喹诺酮类药品说明书增加黑框警告，并对说明书进行修订，提示选择该类药品时，应当根据新修订说明书进行充分的效益/风险分析。

磺胺类的磺胺甲噁唑(25.0%)、噁唑烷酮类的利奈唑胺(24.0%)ADR发生率最高，分析原因这两种药物使用例次较少，ADR发生率可能被高估，但临床上使用这两类药仍需重点关注其ADR，如磺胺甲噁唑引起的药疹、消化道反应、肾功能损害等和利奈唑胺引起的血小板减少。吡嗪酰胺的构成比(11.5%)和发生率(23.3%)均排名靠前，主要ADR临床表现为高尿酸血症(占吡嗪酰胺所有ADR的93.5%)，此类ADR给予降尿酸对症治疗均可改善。

本研究提示，用药后不同系统/器官出现损害的天数组间比较差异有统计学意义(χ2=39.55，P<0.001)，最早出现的临床表现为皮肤及其附件损害和用药部位损害(中位天数均为3 d)，上述损害患者容易察觉，因此能及时给予相应的处理，如停药或对症治疗等。血小板、出血和凝血障碍，白细胞和网状内皮系统异常，泌尿系统损害(中位天数分别为9、8、9 d)发生相对隐匿，通常需要通过实验室检验结果的随访才能发现。因此，对于容易出现上述ADR的抗菌药物，应关注血常规、凝血功能、尿常规和肾功能等指标，避免出现严重损害或明显的症状/体征才予以干预。

3.3 本研究的优点和局限性 本研究的优点：①研究样本涵盖了该呼吸病区接受抗菌药物治疗的全部病例，基本能反映该病区抗菌药物使用的整体情况。②通过系统回顾性数据调研和调查小组审查，此时间段内共收集到248例抗菌药物导致的ADR，而通过呼吸病区医生和临床药师自发上报的ADR为101例，抗菌药物ADR的检出率提高了2.45倍，大大提高了ADR检出率。

本研究的局限性：①所用的全部信息均来自医院信息系统，受到病历质量的影响，在病历中未有相关描述且未实施干预措施的ADR可能存在漏报。②本研究仅统计患者在住院期间使用抗菌药物所发生的ADR，并未涵盖出院后患者发生的ADR，可能造成ADR发生率的低估。Tamma等[10]通过涵盖众多医疗机构、可查询患者信息的网络系统研究了患者在住院期间使用抗生素后30 d和90 d内的不良反应事件，结果提示，出院90 d的不良反应事件占43%。③本研究的ADR判定取决于审查员的知识水平和临床经验，存在一定主观性。同时，2名初级审查员虽经专业培训，但临床经验有限，因此进行共同审查，未能对审查员进行一致性检验。

综上所述，本文对该院呼吸病区的抗菌药物的使用情况和ADR的年龄、性别分布、给药途径、药物类别和品种等方面进行统计和分析，为临床合理使用抗菌药物提供参考。了解不同抗菌药物的特点，关注抗菌药物使用中发生的ADR，尽早实施干预，有利于减少和避免ADR的发生，保障患者用药安全。