尼莫地平对老年谵妄干预疗效及认知影响的观察

宋红兵，黄盘冰

（1.江苏省南通市精神卫生中心，江苏 南通 226005；2.江苏省南通市通州区第三人民医院，江苏 南通 226311）

在知、情、意、行包括人格改变在内的临床表现均为老年谵妄的特征性的脑受损综合征。临床上主要表现为急性意识障碍，常合并认知、注意力、精神运动性、情感和行为等方面的障碍，是一种常见的可危及患者生命的临床综合征[1]，谵妄患者常常病情都较急危重。常发生于老年患者中。目前临床治疗以积极控制原发疾病为主，抗精神病药物治疗是控制谵妄的重要手段，喹硫平已有临床使用。谵妄的发病机制还不清楚，大多数学者认为谵妄是由于大脑内环境功能紊乱所致。由于尼莫地平能扩张脑微血管、缓解血管痉挛、改善大脑低灌注，进一步改善脑细胞功能。鉴于此，本人对65岁以上谵妄患者使用尼莫地平联合低剂量喹硫平治疗，并随访半年。发现控制谵妄症状时抗精神药物使用剂量更低，疗效满意，并有不同程度认知功能的提高，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 所有患者均为我院神经内科和老年科2015年9月-2018年5月门诊急性老年谵妄患者（年龄≥65岁），按就诊序列采取奇偶数进行编号，分为干预组和对照组。干预组25例（男性16例，女性9例），平均年龄（78.69±3.84）岁；对照组27例（男性20例，女性7例），平均年龄（77.79±4.32）岁，两组比较无差异 。其中18例没有明确的发病原因，合并骨折和急腹症术后13例，急性感染13例，慢阻肺病加重期4例，急性尿潴留1例，水电解质紊乱2例，营养不良1例。所有患者均给予血尿常规、血生化、血气分析、输血前四项、心电图、肺部CT、脑电图、头颅CT及MRI等实验室检查。

1.2 临床诊断依据 通过国际通用的ICD-10标准，进行谵妄患者筛选。经查筛，对符合ICD-10诊断标准的患者进行之情同意后在作为实验的被试者。排除标准：⑴既往有精神活性物质所致精神障碍或重性功能性精神疾病；⑵严重器质性中枢性神经损害者；⑶闭角型青光眼者；⑷严重老年痴呆；⑸严重糖尿病和/或血糖控制差者；⑹严重肝肾功能异常者。

使用意识障碍评估测量法（CAM-CR）进行谵妄评分，符合标准后诊断为谵妄。

使用MoCA中文版进行认知功能筛查和对比，总分30分，≥26分可判断为无认知功能障碍患者。

1.3 治疗方法 两组均根据谵妄病因给予针对性治疗后，喹硫平口服或舌下含服（禁食患者）治疗，起始剂量25 mg/d-50 mg/d，顿服，之后剂量在50 mg/d-300 mg/d调整；干预组在此基础上给予尼莫地平20 mg，3次/d，同时对照组给予口服安慰剂，3次/d。干预组与对照组在谵妄症状消除后，停止使用喹硫平。干预组继续维持原剂量的尼莫地平半年，对照组继续维持原安慰剂半年。

1.4 疗效评定 分别在患者治疗入组当天、第3天、第7天使用简明精神病量表（BPRS）、临床总体印象量表（CGI-SI）分别评定患者精神阳性症状的严重程度及改善情况；采用TESS量表对患者的治疗副反应进行评分。通过CGI-SI评分规则可知，药物治疗有效果为临床治愈得分与显著进步得分之和。通过对比患者治疗前后BPRS得分之差和治疗前积分与最低分之差之间的比率可得出BPRS减分率。第7天对两组进行认知功能评估，并在3个月和6个月后分别再次进行评定。

将BPRS减分率作为评定本研究中治疗效果的评判标准：减分率大于75%作为患者痊愈的表现，50%-74%为病情有显著好转、25%-49%为病情有部分缓解、小于25%则代表治疗无显著效果。

CGI-SI评价患者精神障碍严重程度，CGI-SI评分越低，谵妄严重程度越低，并将观察期内CGI-SI基线分减少≥1分时用药剂量及时间分别作为起效剂量和起效时间。

MoCA在第7天对所有病例进行评分，筛查出存在认知障碍的患者，并在3个月、6个月对存在认知功能的患者进行再次筛查，根据3次MoCA的均分进行比较认知的改善情况。

1.5 统计学方法 本研究采用SPSS 18.0统计软件进行分析。计数资料采用率（%）表示，组间比较采用χ2检验；计量资料采用均数±标准差（Mean±SD）表示，组间比较采用t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 效果对比 干预组喹硫平剂量（137.2±69.1）mg/d，痊愈10例，显著进步7例，进步4例，脱落2例（转重症病房），无效2例，显效率68%；对照组喹硫平剂量（191.4±56.2）mg/d，痊愈7例，显著进步 8例，进步7例，脱落4例（转重症病房），无效1例，显效率 55.6%。干预组和对照组之间的脱落少、使用喹硫平剂量更低。

2.2 BPRS、CAM-CR、CGI对比 在研究开始的第3天，通过对比BPRS、CAM-CR、CGI，发现干预组的起效速率明显快于对照组；至第7天评分的改变更为显著，BPRS、CGI-SI、CAM-CR评分差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.3 两组认知功能比较 第7天干预组成员中有16例存在认知障碍个体，占比64%，MoCA均分为（22.9±3.1）分，对照组有17例认知障碍个体，占比55.6%，MoCA均分（20.7±3.6）分，3个月后干预组MoCA均分为（25.2±2.7）分，对照组MoCA均分（21.4±3.2）分。6个月后干预组MoCA均分为（25.8±1.9），对照组MoCA均分（22.2±3.4）分。经尼莫地平治疗后，干预组在第7天、3个月、6个月MoCA均分提高，优于对照组，6个月后两者之间存在显著差异（P＜0.05）。见表2。

2.4 两组不良反应比较 干预组中出现1例轻度嗜睡、食欲减退；1例口干的患者。对照组中出现1例头痛；1例肌肉强直、震颤的患者。两组所出现的不良反应多为轻度，没有明显差异。

3 讨论

谵妄作为老年患者中的多发症状，是一种发作快、危害大、极危重的神经精神症侯群。根据以往的研究证实，老年谵大多是由多因素共同影响引起的[2]。虽然前人经过诸多研究并提出了各种假说：譬如应激反应说，神经递质传递假说、脑部代谢机制假说、生物基因转化假说等，但这些假说均未得到证实，谵妄的发病机制也尚未得到印证。

本人就脑部代谢机制假说，试用尼莫地平进行干预谵妄的临床研究。由于尼莫地平是极其依赖钙通道阻滞的药物，在通过脑屏障时具有较好的透过率，在脑血管选择方面具有优势。通过研究发现使用尼莫地平能使喹硫平剂量减少。由于尼莫地平可以特异性地结合于直径小于70 μm-100 μm的微血管，在弱化钙离子细胞内流动、扩张脑内微小血管、减少血管痉挛频次、优化血管张力，使得脑代谢水平提高。从而使得因缺血而损害的神经得到保护[3]，进一步改善了神经功能与记忆功能。

同时，尼莫地平会选择性地与脑神经元细胞受体进行结合，使得流入神经细胞内的钙离子减少。改善钙离子浓度失常的状况，使脑内神经元细胞恢复正常功能，进一步提升患者的神经功能与记忆功能。

表1 干预组治疗前后BPRS、CAM-CR、CGI评分比较（Mean±SD，分）

表2 干预组和对照组MoCA认知功能筛查和对比均分汇总表（Mean±SD）

在谵妄发生后，我们认为短期使用尼莫地平能较好地改善大脑低灌注，提高脑代谢水平，进一步改善大脑内环境，从而促使谵妄患者早日康复，长期使用尼莫地平能较好地改善神经与记忆功能，改善了患者的认知水平。

其他研究者认为抗精神类药物在老年患者中使用会进一步增加患者认知功能的损害。因此本研究首次尝试使用尼莫地平降低老年谵妄的严重程度，同时抗精神药物剂量明显减少，把短期使用喹硫平对老年人认知的影响因素降低。而对于老年谵妄中存在认知功能障碍的患者长期使用尼莫地平能持续改善神经与认知功能。

4 结论

医学的治疗作为最终的手段，永远不及提前预防能为人们带来的福祉。在老年人发生谵妄后，要及时对其认知水平进行评估，本次研究发现老年谵妄群体中认知障碍发生率高，其中多数为轻中度认知受损。如前文所见，抗精神病药物作为老年群体谵妄发生的危险及认知损害因素之一，应适当减少使用抗精神药物的剂量和避免多种药物并行使用，有针对性地治疗原发性的疾病，积极提高脑代谢水平。因此对于经积极治疗原发病基础上仍难以消除老年谵妄患者，建议加用尼莫地平治疗，能显著降低抗精神药物的使用剂量，减少对认知的进一步损害，且疗效确切，不良反应少，安全性高。

本研究在已有实验的基础上，实验对象有所增加，并对患者的认知功能进行了评估和随访， 需要在后续的研究中继续增加样本量，并积极通过实验手段探讨尼莫地平对脑低代谢的影响，达到改善认知功能的目的，为临床提供循证依据。