两种不同阴道给药黄体支持方案用于激素替代FET周期的临床结局比较

张少娣，李秋圆，张翠莲

(河南省人民医院生殖中心，郑州 450003)

冻融胚胎移植(FET)是IVF-ET技术的重要组成部分，它可以提高累积妊娠率，减少患者的花费和痛苦，降低卵巢过度刺激综合征(OHSS)发生等。激素替代治疗(HRT)准备子宫内膜具有方案简单、适应症广泛、方便医患时间安排等优点。但是在HRT周期中，患者没有自身黄体生成，因此黄体支持是维持妊娠的关键。目前对于HRT-FET黄体支持的药物种类、给药方式、药物剂量等观点不一，且大多数研究是关于不同给药方式(肌肉注射黄体酮与阴道给药或者口服给药)的疗效比较。而对于阴道给予不同黄体酮药物疗效观察的文献相对较少，尤其在HRT-FET周期中[1-5]。常用阴道给药的黄体支持药物有两种，即黄体酮阴道缓释凝胶(雪诺同)和黄体酮软胶囊(安琪坦)。本文回顾性分析了2011年1月至2017年12月在我院生殖中心接受HRT-FET、符合纳入标准的5 011个周期，比较并分析了黄体酮阴道缓释凝胶联合地屈孕酮片和黄体酮软胶囊联合地屈孕酮片2种不同阴道给药黄体支持方案对HRT-FET周期妊娠结局的影响，报道如下。

资料与方法

一、研究对象及分组

回顾性分析2011年1月至2017年12月在我院生殖医学中心行HRT-FET患者的临床资料，共5 011个周期。入组标准：年龄20～40岁；孕酮转化日子宫内膜厚度≥8 mm；移植2枚D3胚胎，至少有1枚胚胎达到优质胚胎标准(D3胚胎：7～9细胞1～2级)。排除标准：合并子宫畸形、宫腔粘连、染色体异常、反复自然流产病史、反复着床失败病史、输卵管积水、严重的子宫腺肌病等，患者符合任何一项即排除在外。

根据不同用药情况将纳入对象分为两组：黄体酮阴道缓释凝胶+地屈孕酮组(A组)，3 049个周期；黄体酮软胶囊+地屈孕酮组(B组)，1 962个周期。

二、研究方法

子宫内膜准备均采用HRT：患者从月经周期第2～4天开始，口服戊酸雌二醇(补佳乐，拜耳，德国；1 mg/片)4～8 mg/d×7 d；7 d后超声监测子宫内膜厚度并调整戊酸雌二醇剂量，最大剂量为8 mg/d，使用时间为12～20 d。当内膜厚度≥8 mm，戊酸雌二醇维持原剂量继续服用同时给予黄体酮转化内膜。黄体酮给药方式均为阴道给药联合口服给药。A组黄体酮阴道缓释凝胶(雪诺同，默克雪兰诺，德国；90 mg/支)阴道给药，1支/d联合地屈孕酮片(达芙通，雅培，荷兰；10 mg/片)口服，20 mg/d；B组采用黄体酮软胶囊(安琪坦，法杏大药厂，法国；100 mg/粒)阴道给药，200 mg/次，3次/d，联合地屈孕酮片口服，20 mg/d。

胚胎移植：黄体酮转化内膜后4 d移植2枚D3胚胎，移植前按照胚胎发育速度、碎片程度及卵裂球均等度对移植胚胎进行评分。移植后维持雌、孕激素剂量不变，直到移植后14 d查血β-HCG。若妊娠，激素补充维持至孕10周停药。

三、观察指标

观察两组患者的临床结局，包括生化妊娠率、临床妊娠率、胚胎种植率、早期流产率、异位妊娠率、多胎率。

判断标准：血清β-HCG>50 U/L定义为HCG阳性；移植后4周行B超检查，宫腔内见妊娠囊确定为临床妊娠，异位妊娠亦记为临床妊娠；发生在12周以前的流产定义为早期流产。其中HCG阳性率=HCG阳性周期/移植周期，临床妊娠率=临床妊娠周期/移植周期，早期流产率=早期流产周期/临床妊娠周期，异位妊娠率=异位妊娠周期/临床妊娠周期，多胎率=多胎妊娠周期/临床妊娠周期。

四、统计学分析

结 果

一、总体情况

本研究共纳入5 011个FET周期，年龄20～40岁，不孕年限1～17年，临床妊娠率为67.13%(3 364/5 011)，胚胎着床率为48.83%(4 894/10 022)，早期流产率为8.92%(300/3 364)，多胎率为45.07%(1 516/3 364)，异位妊娠率为1.46%(49/3 364)，其中宫外妊娠合并宫内妊娠8例，均行宫外孕手术治疗并保留宫内妊娠，其中1例患者手术后宫内妊娠发生流产。

二、A组和B组患者基本情况比较

两组患者的年龄、不孕年限、体重指数(BMI)、孕酮转化日子宫内膜厚度等比较，差异均无统计学意义(P>0.05)(表1)。

三、A组和B组患者妊娠结局的比较

A组的胚胎着床率显著高于B组(49.89% vs. 47.20%)，A组的早期流产率则显著低于B组(7.93% vs. 10.49%)，差异均有统计学意义(P<0.05)；两组患者的HCG阳性率、临床妊娠率、异位妊娠率、多胎率等比较均无显著性差异(P>0.05)(表2)。

表1 两组患者基本情况比较(-±s)

表2 两组患者的临床结局比较(%)

注：与B组比较，*P<0.05

讨 论

随着胚胎冷冻技术的进步，尤其是玻璃化冷冻技术的发展，FET周期在辅助生殖技术(ART)中的应用越来越广泛，甚至有的生殖中心以全胚冻存后FET为主要移植策略[1-2]。FET周期主要适应人群是OHSS高风险人群、黄体期促排卵及高孕激素下促排卵等不适合新鲜周期移植胚胎的患者、新鲜周期内膜异常的患者、胚胎植入前遗传学诊断/胚胎植入前遗传学筛查(PGD/PGS)助孕的患者。FET周期临床方案主要有以下3种：自然周期、HRT、诱导排卵周期。HRT是FET中应用非常广泛的子宫内膜准备方法，尤其适用于多囊卵巢综合征及其他疾病引起的排卵障碍、反复着床失败、黄体功能不足、内膜偏薄的患者。

一、HRT-FET周期黄体支持的必要性及阴道用黄体酮的优缺点

在HRT-FET周期中，患者无自身黄体生成，子宫内膜的准备、早期妊娠的维持完全依赖于雌、孕激素的外源性补充，因此HRT-FET中合适的黄体支持方案是维持稳定的妊娠率和降低早期流产率的关键。目前对于HRT-FET黄体支持的给药剂量、给药方式及终止时间尚存在争议。既往黄体酮针剂是国内医院广泛应用的黄体支持方式，具有价格低廉、血药浓度高等优点，但由于它需要进行注射，有坐骨神经损伤的风险，加之采用ART助孕的患者一般需要较长时间使用黄体酮，使用剂量较大，长期注射容易导致疼痛及注射局部硬结甚至无菌脓肿形成[3]，上述因素导致肌肉注射黄体酮患者依从性较差。近年来国内一些生殖中心的黄体支持方案尝试采用阴道给药或联合口服给药途径。阴道给予黄体酮后阴道上皮细胞迅速吸收并扩散至宫颈、宫体，4 h后子宫及内膜部位就达到稳定有效的药物浓度，即“子宫首过效应”，此途径无肝脏首过效应，且血中黄体酮浓度较低，可以降低其他系统因黄体酮导致的不良反应[4-5]。阴道给药在很多国家已成为ART黄体支持的首选治疗方式[6]。但阴道给药可能引起患者阴道分泌物增加、外阴瘙痒、药渣残留等副作用。目前国内生殖中心常用的阴道给药黄体酮有两种：黄体酮缓释凝胶和微粒化黄体酮胶囊。

二、HRT-FET不同黄体支持方案的效果比较

在ART助孕过程中黄体支持是必不可少的，是维持妊娠率和降低早期流产率的关键环节之一，黄体支持方案有很多种，例如不同剂型、不同剂量、不同使用时间等。针对不同黄体支持方案临床效果比较的研究非常多，大多数研究认为肌肉注射黄体酮与阴道用黄体酮、皮下注射与阴道用黄体酮、口服给药与阴道用黄体酮均可以获得类似的妊娠结局[7-10]。国内迟洪滨等[11]的一项多中心研究认为黄体酮阴道缓释凝胶在ART中作为黄体支持方案具有满意的疗效和安全性，相比于肌肉注射方式，患者更愿接受黄体酮凝胶阴道给药。近几年关于HRT-FET黄体支持方案的研究也逐渐增多，许科等[12]比较了260例HRT-FET周期患者及300例自然周期FET患者肌肉注射黄体酮联合口服地屈孕酮与黄体酮阴道缓释凝胶联合口服地屈孕酮的临床效果，研究认为黄体酮阴道缓释凝胶组有较高的临床妊娠率及持续妊娠率，差异有统计学意义(P<0.05)，但是该研究周期数偏少，结论需要进一步论证。Wang等[13]比较了黄体酮阴道缓释凝胶与肌肉注射黄体酮在HRT-FET中的临床结局，研究纳入1 500个周期(每组750个)，两组患者的活产率、临床妊娠率、流产率及宫外孕率比较均无显著性差异，认为黄体酮阴道缓释凝胶与肌肉注射黄体酮可以获得相似的临床结局。一项涉及全球35个国家超过5万个IVF周期的调研显示，64.9%的周期单独使用阴道黄体酮做为黄体支持，其中阴道缓释凝胶占35.2%，黄体酮软胶囊占29.7%；单纯肌肉注射黄体酮占13.0%，提示阴道给药在全球黄体支持方案中显示出了一些优势[14]。因此一些研究开始比较不同阴道给药黄体酮制剂的临床结局。有多个随机对照试验(RCT)研究比较了黄体酮阴道缓释凝胶与阴道给药黄体酮软胶囊在新鲜胚胎移植周期黄体支持的疗效，结论是黄体酮阴道缓释凝胶组的胚胎着床率和临床妊娠率高于黄体酮软胶囊组[15-17]。既往关于HRT-FET周期中不同黄体支持方案比较的研究，多数是比较肌肉注射黄体酮与阴道给药黄体酮的疗效[18-20]，而关于两种不同阴道给药黄体支持疗效的研究比较少。

本研究在HRT-FET中使用阴道给药联合口服地屈孕酮行黄体支持，探讨不同阴道给药黄体支持联合口服给药的临床效果，以期为阴道给药黄体支持的临床应用提供参考。我们共纳入5 011个HRT-FET周期，均采用阴道给药联合口服给药行黄体支持，其临床妊娠率为67.13%，胚胎着床率为48.83%，早期流产率8.92%，异位妊娠率1.46%，均获得了较理想的临床结局。黄体酮阴道缓释凝胶联合地屈孕酮片(A组)和黄体酮软胶囊联合地屈孕酮片(B组)2种不同阴道给药方案的生化妊娠率、临床妊娠率、宫外孕率比较均无显著性差异(P>0.05)，但A组的早期流产率显著低于B组，胚胎着床率显著高于B组(P均<0.05)，提示两种不同的黄体酮阴道制剂联合地屈孕酮口服用于黄体支持可以获得相似的临床效果，黄体酮阴道缓释凝胶联合地屈孕酮组的着床率较高，早期流产率较低。但因为本研究为单中心回顾性研究，研究结果可能有一定偏倚，后续需要进一步行多中心联合前瞻性的RCT研究加以探讨。

综上所述，HRT-FET周期的黄体支持方案可以考虑阴道给药联合口服用药，其具有用药简单方便、患者痛苦少、护士工作量少等优点，且阴道给予不同的黄体酮药物可达到相似的临床效果，其中黄体酮阴道缓释凝胶联合地屈孕酮可以降低早期流产率，提高胚胎着床率，但其价格偏贵。因此临床工作中应综合考虑并结合患者的经济情况来选择不同的阴道给药黄体支持方案。