血管紧张素Ⅱ水平与肝硬化严重程度的相关性

康海岩， 郝若飞， 任赐菊

（1. 青海大学附属医院核医学科， 青海 西宁 810001；2. 北京护国寺中医医院， 北京 100032；3. 青海大学附属医院疼痛科， 青海 西宁 810001）

在我国，病毒性肝炎是肝硬化的主要原因，肝硬化的发病率随肥胖或酒精引起的脂肪性肝炎的增加而增加。全世界每年有数十万人死于肝硬化。肝病和肝硬化已经成为世界上20种主要的疾病死亡原因之一。循环肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）具有广泛的生物学效应，其最主要的作用是调节血管阻力，维持水和盐的平衡，血管紧张素是最重要的作用肽之一。随着肝硬化患者门静脉阻力的增加，多种因素导致各种介质被释放，使内脏和全身血管扩张。RAS系统和交感神经系统被激活成为一种补偿机制。近年来，一些学者发现，许多器官如心脏、肾脏、肝脏和胰腺，都表达RAS，在器官内发挥作用，具有自主调节性[1]。这些局部产生的血管紧张素的肽片段已被证明在细胞生长、增殖、凋亡及活性氧生成、炎症和纤维增生等多种生物活动中发挥作用[2]。据有关文献报道，血管紧张素Ⅱ在慢性肝病患者中升高，但具体机制尚不明确[1]。本研究分析血管紧张素Ⅱ水平与肝硬化严重程度的关系，为治疗肝硬化提供实验室依据。

1 材料和方法

1.1 研究对象

选取2016年6月—2018年2月青海大学附属医院收治的122例肝硬化患者作为研究组。所有研究组患者均经病史、临床表现、实验室生化检测、肝B超、计算机断层扫描诊断为肝硬化，诊断标准参见《肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南》[3]。有高血压病史的患者和使用过血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、受体阻滞剂和钙通道阻滞剂的患者被排除在外。此外，选取青海大学附属医院122名体检健康者为对照组，其血压、血脂、血糖、肝肾功能均正常。研究组男性72例、女性50例，年龄（69.2±10.1）岁。对照组男性70名、女性52名，年龄（69.3±10.2）岁。2个组年龄、性别差异无统计学意义（P＞0.05）。根据患者的临床表现和B超、计算机断层扫描等检查结果，记录研究组患者腹水的发生情况。

1.2 评价模型

记录研究组患者主要的病史资料并进行终末期肝病模型（end-stage liver disease model，MELD）[4]和终末期肝病模型联合血清钠（endstage liver disease model combined with serum sodium，MELD-Na）评分[5]，以评价肝硬化患者疾病的严重程度。MELD评分计算公式为：MELD评分=9.6×ln（肌酐mg/dL）+3.8×ln（胆红素mg/dL）+11.2×ln国际标准化比值（international normalized ratio，INR）+6.4×病因（胆汁淤积性肝硬化和酒精性肝硬化计为0，病毒等其他原因肝硬化计为1），根据MELD评分结果将研究组分为MELD评分＜9分、MELD评分10～19分和MELD评分≥20分3个亚组。MELD-Na评分的计算公式为：MELD-Na评分=MELD+1.59×（135-Na mmol /L）；并规定血钠＞135 mmol/L时按135 mmol/L计算，血钠＜120 mmol/L时按120 mmol/L计算。根据MELDNa评分结果将研究组分为MELD-Na评分＞23分组和MELD-Na评分≤23分组。INR、血清Na、胆红素、肌酐水平的检测均在青海大学附属医院临床检验中心进行。INR采用光学比浊法测定，仪器为ACL TOP凝血分析仪（美国贝克曼库尔特公司）。肌酐、胆红素和血清Na+采用7600全自动生化分析仪（日本日立公司）进行检测。

1.3 血管紧张素Ⅱ的检测

抽取所有纳入对象随机肘静脉血5 mL，注入含有乙二胺四乙酸抗凝剂的试管内，静置2 h之后，3 000×g离心5 min，取上清液（血浆）添加于Eppendorf管之中，置-80 ℃冰箱内保存。然后，采用酶联免疫吸附试验（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）检测血管紧张素Ⅱ的含量。试剂盒购自美国BD公司，严格按照说明书要求进行操作。

1.4 统计学方法

采用SPSS 16.0软件对数据进行分析，计量资料用x ±s表示，采用t检验对2个组满足正态分布条件的数据进行分析。通过单因素方差分析对3个组满足正态分布条件的数据进行比对分析，2个组之间的比较采用LSD法。采用χ2检验对计数资料进行比对分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究组与对照组血清血管紧张素Ⅱ水平比较

研究组血清血管紧张素Ⅱ水平显著高于对照组（P＜0.001）。见表1。

表1 研究组与对照组血清血管紧张素Ⅱ水平比较

2.2 血清血管紧张素Ⅱ水平与MELD评分的关系

MELD＜9分组、MELD 10～19分组和MELD≥20分组血清血管紧张素Ⅱ水平差异有统计学意义（P＜0.001），MELD≥20分组血清血管紧张素Ⅱ水平显著高于MELD＜9分组和MELD 10～19分组（P＜0.05），见表2。相关分析发现，血清血管紧张素Ⅱ水平与MELD评分存在较好的正相关关系（r=0.563，P＜0.001）。

表2 血清血管紧张素Ⅱ水平与MELD评分的关系

2.3 血清血管紧张素Ⅱ水平与MELD-Na评分的关系

MELD-Na评分＞23分组的血清血管紧张素Ⅱ水平显著高于MELD-Na评分≤23分组（P＜0.001），见表3。血清血管紧张素Ⅱ水平与MELD-Na评分存在较好的正相关关系（r=0.621，P＜0.001）。

表3 血清血管紧张素Ⅱ水平与MELD-Na评分的关系

2.4 血清血管紧张素Ⅱ水平与肝硬化腹水的关系

肝硬化合并腹水患者的血管紧张素Ⅱ水平显著高于肝硬化未合并腹水的患者（P＜0.001）。见表4。

表4 血清血管紧张素Ⅱ水平与肝硬化腹水的关系

3 讨论

在慢性肝硬化患者中，肾素-血管紧张素-醛固酮系统常出现异常活化，而血管紧张素Ⅱ在其中起关键作用。肝硬化患者血清血管紧张素Ⅱ水平升高，且与门脉压力呈正相关，因此血管紧张素Ⅱ被认为是肝硬化和门脉高压发生的重要递质[6]。此外，血管紧张素在肝硬化腹水和肝肾综合征的发展中也起着关键作用[7]。由于肝硬化腹水和肝肾综合征的产生过程各种血管舒缩因子都参与其中，无论有无腹水的肝硬化患者，血管紧张素由于参与了肾血流动力学的稳定和维持机制，可能会通过加重水钠潴留来加重病情。但血管紧张素Ⅱ在肝硬化病理生理学中的作用尚不完全清楚。

肝硬化具有并发症多、预后差、临床病死率高的特点，建立更全面的评分体系或选择更敏感的临床指标对确定患者病情的严重程度、选择治疗方案和预测患者生存尤为重要。MELD是评估肝硬化患者血清胆红素、INR和血清肌酐指数的分级系统，指标易于获取，简单、客观，重复性好，具有临床应用价值。多项研究结果表明，MELD评分及其改进版本或联合其他指标可以帮助临床医生评估晚期肝病患者的情况，预测短期预后和各种并发症的发生率，能帮助肝移植、肝癌手术的选择和肝病患者上消化道出血的止血[8-9]。有研究结果表明，MELD评分与患者3个月死亡风险相关，评分＜9分时，3个月死亡率为4%～11%；评分为10～19分时，3个月死亡率为27%～38%；评分为20～29分时，3个月死亡率为63%～76%；评分为30～39分时，3个月死亡率为75%～83%；评分＞40分时，3个月死亡率近乎100%[10]。因此，MELD评分是评估肝硬化严重程度的一个重要指标，可以通过MELD和MELD-Na评分来研究肝硬化患者病情的严重程度，并据此研究血管紧张素Ⅱ水平的变化是否与之有关。

本研究发现，肝硬化患者血清血管紧张素Ⅱ水平显著高于体检健康者（P＜0.001）；MELD≥20分组血清血管紧张素Ⅱ水平显著高于MELD＜9分和MELD 10～19分组（P＜0.05），并且血管紧张素Ⅱ水平与MELD评分存在较好的正相关关系；MELD-Na评分＞23分组血清血管紧张素Ⅱ水平显著高于MELD-Na评分≤23分组（P＜0.01），并且，血清血管紧张素Ⅱ水平与MELD-Na评分存在较好的正相关关系；进一步分析发现，肝硬化合并腹水的患者血管紧张素Ⅱ水平显著高于未合并腹水的患者（P＜0.001）。考虑到MELD 、MELD-Na都是与肝硬化严重程度密切相关的评分系统，而血管紧张素Ⅱ水平与之有较好的正相关关系，说明血清血管紧张素Ⅱ水平可以用于评估肝硬化的严重程度。通过对其机制的分析，我们发现这可能与门脉高压和水钠潴留有关。肝硬化患者的门脉高压可引起多种危及生命的并发症，如胃底静脉曲张出血、腹水和肝肾综合征。门脉高压是肝内血管阻力增加和内脏血管床相应舒张的结果。有研究结果表明，RAS参与了肝硬化患者血管阻力的增加[11]。此外，由于缺乏有效的循环血容量，导致抗利尿激素和醛固酮的分泌增加，促进了机体对水的再吸收，钠、水潴留时可引起稀释低钠血症，使MELD-Na评分显著增加，并与血管紧张素Ⅱ具有良好的相关性。同时，过量的水和钠潴留也会引起腹水。本研究中腹水患者血管紧张素Ⅱ水平高也说明了患者血管紧张素Ⅱ水平升高引起的水、钠潴留与肝硬化的严重程度密切相关。

综上所述，在肝硬化患者中，血管紧张素Ⅱ的水平显著升高，随着疾病的进展，可能参与了门脉高压和水、钠潴留的过程。因此，在治疗中通过血管紧张素Ⅱ抑制剂的适当使用可以改善病情。