冠脉支架植入术后炎症反应对再狭窄影响的研究进展

林欣 杨滨 王晔玲

(吉林大学第一医院，吉林 长春 130021)

《中国心血管病报告2017》中指出我国现今冠心病的患病人数为1100万，死亡率逐年上升，发病趋于年轻化。经皮冠状动脉介入术(PCI)是目前治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病的最佳方案〔1〕。从30年前法国进行了世界上第一例人体冠脉支架植入术至今，支架内再狭窄(ISR)仍然是PCI术后长期生存中亟需解决的问题〔2〕,尽管技术水平逐年发展，发生率仍有10%。其中，术后持续存在的炎症反应成为冠脉支架术后再狭窄的重要原因之一。本文阐述炎症反应在冠脉支架再狭窄中的研究进展，相信不久的将来人们通过进一步抑制炎症作用为高危冠脉支架植入术后的患者带来福音。

1 病理生理机制

PCI术后局部血管经由复杂又漫长的病理生理变化，包含血管内皮损伤、炎症反应及血栓形成等，三者相互促进逐步缩合支架内管腔形成ISR，其中炎症反应贯穿全部过程。有研究者〔3〕在冠脉支架植入后的10～15 min于内皮损伤处发现大量白细胞迅速聚集及释放，白细胞表面的黏附因子激活血小板及集合巨噬细胞，局部内皮损伤处的细胞分泌肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素(IL-1、IL-6、IL-8，尤其是IL-6为炎性细胞早期释放因子)等表达在血小板及中性粒细胞的黏附受体，继而促进中性粒细胞激活、细胞黏附分子表达、增强信号以促进整联蛋白及趋化因子合成。最终刺激平滑肌细胞的增殖及迁移，转向新生内膜，同时促进细胞外基质沉积，共同作用形成组织重构，导致再狭窄发生。其反应部位、大小及持续时间因个体差异稍有不同，剧烈的炎症反应可加重内膜及平滑肌细胞的增生。除外上述炎症反应途径，也有研究报道支架植入术后的中性粒细胞激活可以通过氧化爆发产生氧自由基损伤血管内皮，导致内膜增生，可能是狭窄的另一个重要机制〔4〕。再次，冠脉狭窄的主要成分为新生内膜的异常增生，血管内皮损伤后，逐年增加的内皮、内膜中炎症-纤维增生性反应可促进冠脉粥样硬化致内膜增生。McCutcheon等〔5〕清晰记录了一位52岁老年男性在植入药物洗脱支架(DES)后5个月，在支架近端水平边缘出现不均匀的新生内膜及血管反应，血管内膜异常侵袭性增生导致冠脉狭窄。支架术后纤容系统及血小板激活后大量血管活性物质释放，产生纤维化反应，聚集成白色血栓导致支架再狭窄。

2 炎症反应测定

随着炎症作用在支架再狭窄中的作用逐渐明朗，多位学者致力于研究炎症反应在支架术后的推进作用，目前能够采取某些指标来映射体内炎症反应强度，预测冠脉支架再狭窄的发生。Sardella 等〔6〕选取行PCI并植入金属裸支架(BMS)或药物支架的患者，术后仅20 min于血浆中发现IL-1、IL-6等炎性释放因子，参与术后炎症反应。Shen等〔7〕研究术后约1年时C1q/tnf相关蛋白(CTRP)5的血清水平，CTRP5通过激活多种途径促进血管平滑肌细胞的增殖、炎性变化及迁移，指出PCI术后血清CTRP5水平升高与植入药物洗脱支架有关。其他多种因子例如中性粒细胞趋化因子(MCP)-1、 C-X-C趋化因子、基质金属蛋白酶-1等也参与再狭窄过程。C反应蛋白(CRP)是IL-6在体内发生炎症反应或组织损伤后介导肝脏生成的炎性蛋白物质，可促进巨噬细胞和单核细胞表达，参与炎症反应及新生内膜增殖，因此可作为冠脉支架再狭窄的炎性预测指标之一。Dibra等〔8〕通过干预CRP的变化来探究与冠脉支架再狭窄的关系，得出CRP相关性。有学者〔9〕研究106例急性心肌梗死(AMI)患者的术前、术后48 h及6个月后的IL-18，IL-10，CRP及TNF-α，发现这些炎性因子在支架狭窄患者中增高，随时间推移逐渐增多。单核细胞计数/高密度脂蛋白比值(MHR)用于预测慢性肾脏疾病心血管不良事件发生的危险因子，后发现它可促进冠脉粥样硬化，是院内及长期死亡和主要不良心血管事件(MACE)的独立因素。Cetin等〔10〕指出MHR可能是ST段抬高型心肌梗死患者支架术后血栓形成的独立危险因素，能够以此行相关干预及研究个体化的靶向治疗方案。Tok等〔11〕研究MHR在冠脉植入裸金属支架后对于再狭窄的预测作用，选入831例因稳定或不稳定性心绞痛成功植入支架的患者，根据MHR大小将患者均分为3组，对比发现MHR大于14时，能够成为预测冠脉支架再狭窄的独立危险因素，敏感度为71%，准确率为69%。Yilmaz等〔12〕研究也支持该项结论。该指标的提出可能因为在某些研究中，单核细胞、中性粒细胞、白细胞等炎性细胞已经被证实对于狭窄的重要作用，而高密度脂蛋白因保护内皮细胞、抑制巨噬细胞迁移、单核细胞的黏附、拮抗低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)氧化及促进组织中胆固醇流出，与冠脉支架狭窄呈负相关。考虑为正负相关因素的比值可能相比于单个炎性因子的预测结果更准确，干扰更少。降钙素原(PCT):Ornek等〔13〕研究支架术后复查冠脉造影狭窄与非狭窄各120例行金属裸支架植入的患者，探究术前PCT对于再狭窄影响，得出PCT、CRP、支架长度及宽度是ISR的独立预测因子。血清尿酸(SUA)：Turak等〔14〕分析708例老年患者术前SUA水平，提出SUA>5.5 mg/dl时可以预测ISR，灵敏度75%，特异性71%。Balli等〔15〕也提出中性粒细胞/淋巴细胞(N/L)水平是预测冠脉支架术后患者再狭窄发生的一个相关指标，Turak等〔16〕的研究同样证实相同结论。其余血液炎性参数指标如红细胞分布宽度(RDW)，平均血小板体积(MPV)也可预测支架再狭窄〔17,18〕。房颤非瓣膜病房颤脑卒中风险评分(CHA2DS2-VASC)：Yilmaz等〔19〕评估CHA2DS2-VASC预测非房颤患者(BMS)植入后ISR，分析700例术后5年的冠脉狭窄情况，发现再狭窄患者更常见于患有糖尿病，高脂血症，脑血管事件史，心脏衰竭和吸烟人群中，且VASC评分和CRP水平有关。多元Logistic回归分析，糖尿病，高脂血症，吸烟，支架长度和CHA2DS2-VASC是ISR的独立预测因子。但Tanindi等〔20〕提出相悖结论——指出术前血液参数指标不能预测DES植入后狭窄，包括N/L、单核细胞、嗜酸性粒细胞、RDW、MPV、SUA及总胆红素水平。笔者考虑，DES植入后因其涂层药物的抗炎作用能够延长术后再狭窄病变时间，目前相比各项研究均无远期临观，此外，人群研究不同也会导致结论相悖，AMI相比于稳定及不稳定心绞痛有更加严重的炎症反应，Tanindi等〔20〕所做的研究为稳定的冠状动脉粥样硬化性心脏病人群。

3 抗炎治疗

3.1药物治疗 冠脉支架植入术后常规用药为阿司匹林联合硫酸氢氯吡格雷(波立维)。阿司匹林具备抗炎、解热镇痛作用。氯吡格雷拮抗P-选择素、二磷酸腺苷及CD40配体的表达，阻止炎症反应〔21,22〕。其也可降低PCI术后CRP水平〔23〕。二者联合应用相比于单用阿司匹林更能降低血清炎症因子水平〔24〕。Lee等〔25〕探讨三联抗血小板药物(阿司匹林、波立维、西洛他唑)及双抗药物(阿司匹林、波立维)预防狭窄效果，支架直径大于40 mm时，双抗与三抗患者的狭窄比例均明显降低，两者无明显差异。管腔直径≤20 mm时，三抗的狭窄率小于所有双抗情况，其作者建议临床上可积极应用三联抗血小板聚集治疗，考虑到药物出血风险，目前临床常用的为“双抗”治疗，2017年欧洲冠心病双联抗血小板治疗指南中明确提出用药的时机及时长，为临床支架术后用药指导提供理论依据。他汀类药物：他汀类药物通过降低超敏CRP(hs-CRP)水平发挥其抗炎作用〔26〕。高剂量的阿托伐他汀(80 mg/d)更加显著降低hs-CRP浓度，与LDL-C、高密度脂蛋白和总胆固醇数量无关〔27〕。但并不是所有研究都证明和他汀类有关，考虑可能是人群研究差异的变化。他汀类对于冠脉疾病的益处包括抑制血管平滑肌形成、改善内皮功能、抗炎抗氧化等作用，其降低支架再狭窄率的作用，还需大量临床追踪观察证明。塞来昔布属于COX-2选择性抑制剂，具有炎症、抗增殖作用。有学者提出单支单处冠脉支架术后应用塞来昔布复查hs-CRP降低。Kang等〔28〕在DES植入后塞来昔布用量200 mg，2次/d口服，连续服用3个月，对于管腔晚期缩窄的减少起到一定作用，但该药物因增加心血管不良事件——尤其是血栓发生(即使在“双抗”患者中，也会增加血栓风险)，使医生在推广该药物的路途中望而却步。基于现今各项研究，不推荐常规使用塞来昔布作为支架术后常规抗再狭窄及减少不良事件用药〔28〕。糖皮质激素可抑制中性粒细胞、血小板及内皮细胞等炎症反应，对于支架术后炎症反应强烈的患者，应用小剂量激素可降低再狭窄发生率。Versaci等〔29〕提出，成功植入支架后，持续口服泼尼松45 d，其炎症迹象的变化可显著降低再狭窄发生率，口服糖皮质激素对减少再狭窄有益。

3.2支架种类 DES相比BMS而言，支架涂层上药物具有抗炎、抗增殖、延迟内皮化、抗血小板时间延长从而预防狭窄。McKavanagh等〔30〕探讨支架的发展历程，可以看到从裸支架到药物洗脱支架，因DES可降低局部炎症反应，延缓内皮增生速度及血栓形成，再狭窄发生率逐渐减少，广泛应用于临床。

3.3其他 Munk 等〔31〕将高强度的间隔训练作为改善内皮血管功能、减少炎症反应程度的方法来减少支架段损失，延缓再狭窄。