隐球菌脑膜炎并发颅内压增高的诊治进展

常健博，吴 昊，魏俊吉

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院神经外科，北京 100730

隐球菌脑膜炎是由新型隐球菌引起的中枢神经系统感染，随着恶性肿瘤、器官移植以及使用免疫抑制剂的患者不断增加[1]，尤其是获得性免疫缺乏综合征(acquired immune deficiency syndrome，AIDS)患者激增，逐渐成为全球重要的医疗问题[2]。由于病原治疗时间长，在治疗过程中，颅内压增高是隐球菌脑膜炎最严重的并发症[3]，也是导致患者死亡的主要因素。如何快速、有效地控制颅内高压，为病原学抗真菌治疗争取治疗时间，是临床关注的问题之一。本文将对这种特殊类型颅内高压，即隐球菌脑膜炎并发颅内压增高进行梳理，重点对其治疗进行综述，探讨其治疗策略。

隐球菌脑膜炎概述

隐球菌脑膜炎是最常见的继发性隐球菌病，主要是隐球菌经肺感染机体后，通过血行播散导致脑膜炎。其早期症状及体征不典型，容易发生误诊，常表现为头痛、低热等症状并逐渐加重，数周内出现颅高压症状，包括恶心和/或呕吐、抽搐、视物模糊，甚至昏迷或出现颈强直、Kernig征阳性等脑膜刺激征。治疗上具有周期长，药物不良反应大的特点，总体病死率较高[4]。

隐球菌脑膜炎作为严重的继发性隐球菌病，每年新增约100万患者，并造成60万患者死亡[2]。在接受规范高效抗逆转录病毒治疗(highly active antiroviral therapy，HAART)的患者中，3个月死亡率约为20%[5]，而未接受正规抗真菌治疗的患者，2周死亡率近100%[6]；由于规范治疗的推广，近年来发达国家的死亡率不断降低，但发展中国家5周的死亡率仍高达17%[7]。同时隐球菌脑膜炎还可能会造成不可逆的失明、失聪[8]、高级神经功能受损等其他损伤。根据Carlson等[9]的报道，20%的隐球菌脑膜炎患者在患病1年后存在执行能力、运动速度及粗大运动能力的下降。

隐球菌脑膜炎的诊断主要依据实验室检查，包括培养、墨汁染色和抗原检测[10]。隐球菌培养是诊断隐球菌脑膜炎的金标准，但常限于实验室条件无法进行，同时存在培养周期较长(7～10 d)、假阳性率高等缺点。墨汁染色镜检仍然是最普遍的诊断方法，但其敏感性差(<86%)，特别是在低真菌负荷(<1000 CFU/ml)时，敏感性只有42%，特异性尚可(误诊率<10%)[10- 11]。目前临床上广泛应用的是检测脑脊液中的隐球菌抗原(CrAg)滴度，常用的方法有乳胶凝集试验、酶联免疫反应[12]，而新近金标检测卡(lateral flow assay，LFA)的敏感性和特异性分别可达99.3%和99.1%，1∶2稀释后敏感性甚至能达到100%[10]。

隐球菌脑膜炎的病原学治疗目前主要依据2010年美国感染病学指南(Infectious Diseases Society of American，IDSA)推荐[13]，具有药物多、疗程长的特点。该指南将患者分为3个人群：人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染者、器官移植后患者以及非HIV感染、非器官移植患者；治疗分为3个阶段(诱导、巩固、维持)，治疗周期最短需要9个月，绝大多数维持治疗至少需要1年；主要抗真菌药物包括AmB去氧胆酸盐(AmBd)、氟胞嘧啶、氟康唑、伊曲康唑等。以非HIV感染、非器官移植患者的治疗方案为例，其诱导方案为AmBd(0.7～1.0 mg· kg-1· d-1，静脉滴注)联合氟胞嘧啶(100 mg· kg-1· d-1，分4次口服)至少诱导治疗4周，之后开始氟康唑(400 mg/d)巩固治疗8周。诱导治疗和巩固治疗后，可以氟康唑[200 mg(3 mg/kg)/d口服]维持治疗6～12个月[13- 14]。

在治疗过程中，存在持续感染、复发、颅内压增高3个主要问题，其中颅内压增高是隐球菌脑膜炎最常见、最严重的并发症[3]，不但增加了10～14 d的死亡率[2，15- 16]，而且与致残率等预后相关[17]，是导致患者不良预后的重要因素。Graybill等[16]研究显示，约有一半隐球菌脑膜炎患者的脑脊液压力会超过25 cm H2O，四分之一患者超过35 cm H2O，这些并发颅内压增高患者，即使接受了有效的抗真菌治疗[18]，但如果没有进行颅内压管理，不仅会增加2周内的死亡率，同时还会增加视乳头水肿(29%)和神经功能损害(18%)的风险。

隐球菌脑膜炎并发颅内压增高的特点及测量

在隐球菌脑膜炎中，颅内压增高多指脑脊液压力≥20 cm H2O。目前指南推荐评估的方法是通过标准的腰椎穿刺术，借助压力计测量颅内压。也有使用静脉输液管测定高度的方法替代压力计，取得了较为一致的结果[19]。其他一些非侵入式的测量方法逐渐被重视，其中闪光视觉诱发电位(flash visual evoked potential，F-VEP)是一种具有潜力的方法，它通过检测眼诱发电位来间接测量颅内压，其准确性尚需进一步探索[20]；眼内压也是一种可行的评估颅内压的方法，但没有特定的切点值[21]。

隐球菌脑膜炎并发颅内压增高的病理生理机制

作为一种特殊类型的颅内压增高，隐球菌脑膜炎导致颅内压增高的病理生理学机制具有自己的特点。主要是隐球菌荚膜多糖通过物理作用堵塞蛛网膜颗粒，导致脑脊液重吸收障碍[22]，进而产生颅内高压。具体来说，脑脊液重吸收障碍不但与隐球菌数量有关[2]，还与不同菌种的荚膜大小有关[23]，二者均是颅内压增高的独立影响因素。

脑膜炎的炎症反应是颅内压增高的另一个机制，尤其是在非HIV感染、无免疫抑制的患者中，炎症反应导致的脑实质水肿、脑脊液增多，可能具有更加重要的作用[24]。此外，在HIV感染患者经过鸡尾酒疗法数周后，可能会出现具备HIV特征的机会性感染，称之为免疫重建炎症综合征(immune reconstitution inflammatory syndrome，IRIS)，可能会导致严重的脑水肿，在这类患者中发生率约为22.5%，是HIV感染者规律治疗后颅内压增高的另一重要机制[25]。

隐球菌脑膜炎并发颅内压增高的控制

鉴于隐球菌脑膜炎抗真菌治疗具有长程治疗的特点，并且颅内压增高直接与死亡率、致残率相关，近来的指南均强烈推荐严格控制颅内压[3，13，26]。其管理目标是将颅内压降到正常(<20 cm H2O)，或降至初压的50%。同时，指南要求后续的治疗需要保持正常颅压，控制颅高压的症状。

需要特别指出的是，在抗真菌治疗开始时，即应通过腰穿直接测定脑脊液压力作为基线值，即使初始颅内压正常，也应当在之后至少进行1次颅内压测定。Shoham等[18]研究显示，没有遵循规范进行监测，会导致患者预后不佳，其研究纳入的26例隐球菌脑膜炎患者中，有14例没有测定初始颅内压，结果7例出现了新的神经症状；而另外12例进行颅内压检测的患者中，只有1人出现了进展。

隐球菌脑膜炎并发颅内压增高的治疗

内科治疗隐球菌脑膜炎颅内压增高作为一种特殊类型的颅内压增高，其病理生理学机制主要为隐球菌荚膜阻塞蛛网膜颗粒，因此，药物干预，例如糖皮质激素、乙酰唑胺、甘露醇等药物并不常规推荐应用[13，27]。近来的临床试验也相继得出了较为准确的结论。

Beardsley等[28]研究发现，虽然地塞米松可以显著降低颅内压，但同时也发生了明显的不良反应，包括显著增加了糖尿病发生率，降低了隐球菌的清除速度，并且有增加死亡率的趋势，该试验最终因安全性被终止。该研究最终认为，在脑膜炎急性期，不应当经验性地应用地塞米松降低颅内压。但对于不存在免疫抑制的患者，由于其颅内压增高的病理机制不同，炎症水肿也发挥了一定作用，因此在充分抗真菌治疗下，可以考虑使用糖皮质激素[13]。

Newton等[29]设计了一项乙酰唑胺降低颅内压的随机对照研究，但因试验组高氯低碳酸氢根血症发生率显著升高，试验在纳入22例患者时被终止。

外科治疗

腰椎穿刺术：腰椎穿刺引流脑脊液是IDSA指南[13]中首选干预措施，其目标是将颅内压力降至正常(<20 cm H2O)，如果压力持续≥25 cm H2O或症状不缓解，可以进行连续腰穿，直至颅内压力相对稳定。需要注意，在有明确颅高压症状和体征的患者中，需要行影像学检查，以评估腰穿的脑疝风险，同时排除梗阻性脑积水[16]。

近来，根据指南建议，腰穿需要在抗真菌治疗后第0、3、7和14日分别进行，其目的主要是留取脑脊液，观察抗真菌治疗的效果[30- 31]，也间接起到降低颅内压的作用。泰国和南非的研究分别发现，初始颅内压增高与2、10周的死亡率无关[2]。但在之前坦桑尼亚的相关研究中已经证实，一系列的腰穿治疗可以将30 d死亡率从75%降低至46%[19]。

虽然已有多个研究证实，反复腰穿可以起到降颅压的作用，且各指南均有推荐。但无论是2周内的常规腰穿，还是颅内压增高之后的连续腰穿，反复的有创操作都需要取得患者配合，是否可以作为控制颅内压增高的最佳干预，仍需根据具体情况进行衡量[27]。

腰大池引流：已有回顾性研究发现，持续腰大池引流可以有效控制颅内压增高，但在置管的时机、方式和留置时间等方面，各指南尚未形成一致推荐[32]。目前纳入人数最多的研究是一项在泰国进行的回顾性研究，从601例隐球菌脑膜炎患者中，纳入了54例伴有颅高压患者，共置入61人次腰大池外引流[33]，观察了473个带管日，结果显示在3个月时有3例死亡，死亡率仅为5.56%。此研究的中位留置时间为7 d，共有3例感染，均未导致严重后果；亦有研究成功留置了13 d，细菌感染率小于5%[34]。

在颅内压增高，需要连续腰穿时，腰大池引流可能是一个潜在的选择，但安全性有争议。但其留置时间多为1周左右，而隐球菌脑膜炎的抗真菌治疗往往需要近1年时间，留置时间较短，在持续颅内压增高，或者多次颅压增高的患者中具有局限性；同时外引流需要较高级别的护理，延长住院时间。

脑室外引流：脑室外引流技术多用于急性颅内压增高的抢救中，能够迅速引出脑脊液，直接快速降低颅内压，解除脑疝。隐球菌性脑膜炎患者如果在前期颅内压管理不当，后期多数会发生急性脑疝，当出现颅内压急剧增高，甚至出现脑疝前兆，应考虑脑室外引流挽救生命。

在常规颅内压管理上，脑室外引流也可起到一定作用。林松龄等[35]对17例患者的研究显示，脑室外引流能够提高隐球菌性脑膜炎伴脑积水患者的生存率，其团队在之后研究中发现，脑室外引流可以控制颅内压增高[36]。张齐龙等[37]研究认为，早期外引流，包括脑室外引流，可以有效控制颅内压，提高临床疗效。

感染是脑室外引流最常见、严重的并发症，由于其直接连接脑室与外界，一旦感染容易引起细菌性脑膜炎，加重病情；一般留置时间不超过2周，若用于颅内压常规管理，需多次换管。因此，脑室外引流多用于控制隐球菌脑膜炎恶性颅内压增高，在常规颅内压管理时需充分权衡利弊。

Ommaya囊：Ommaya囊最早出现于1963年[38]，主要包括1根脑室内的引流管和1个埋在帽状腱膜下的储液器，可以用于脑室内药物注射，也可以反复抽取脑脊液。1986年，Young 等[39]尝试在隐球菌性脑膜炎患者中利用Ommaya囊监测脑脊液的变化，同时向脑室内注射两性霉素B，结果显示较对照组死亡率大幅下降。近年来，Wei等[40]对42例患者的研究也采用Ommaya囊注射抗真菌药物，降低了死亡率，得到与前述研究相似的结论。

在控制颅内压方面，与脑室外引流相比，Ommaya囊已被指南推荐应用于脑出血后的脑积水，但在隐球菌脑膜炎并发颅内压增高的患者中尚无定论。Huang等[41]成功采用Ommaya囊对隐球菌脑膜炎并发颅高压的患者进行了干预，Jiang等[42]个案报道也得出近似结果，特别是在儿童隐球菌性脑膜炎患者中，可以缓解儿童颅内压增高引起的视力下降等颅底神经受压的临床症状。

总之，由于Ommaya囊同时兼具鞘内注射及反复抽取脑脊液的作用，在隐球菌脑膜炎颅内压增高患者中具有独特的地位，但因病例较少，且缺乏相应对照，未进入相关的诊疗规范。此外，需要警惕其常见的并发症，包括继发感染、颅内出血等[43]。

脑室腹腔分流术：2010 IDSA指南推荐，如果频繁的腰椎穿刺引流，颅内压力仍持续升高或症状持续存在，在传统方法无法控制时，可以考虑脑室腹腔(ventriculoperitoneal，VP)分流术[13]。与腰大池引流类似，目前缺少高质量的证据，目前英文文献已报道的VP分流术约55例，腰大池腹腔分流术约20例[44]，中文文献中也有VP分流术的报道[45- 46]。已知纳入人群最多的研究是Cherian等[44]在美国做的单中心回顾性研究，共纳入55例患者，其中13例行脑室/腰大池腹腔分流术，颅内压均得到有效、持续地控制。但有1例症状未缓解；死亡2例；有2例因引流管移位换管，未发生继发感染。这13例患者均接受了中位数6次(2～32次)的腰穿后行永久的分流术，从发现颅内压增高到手术治疗中位间隔27 d。

由于隐球菌脑膜炎患者常伴随免疫力低下，因此临床医生会担心细菌通过血液循环系统，导致植入物感染，但既往已有研究证实，单纯败血症不伴脑膜炎，在血脑屏障完整的情况下，并不会增加颅内植入物感染风险[47]。

通常来说，隐球菌本身很难直接造成导管相关感染，但仍应警惕VP分流术后的继发隐球菌脑膜炎。Foong等[48]报道了1例免疫低下患者在行VP分流术后发生隐球菌脑膜炎，并总结了目前已发表的9例类似病例。Niknam等[49]则报道了1例植入VP导致隐球菌脑膜炎复发的案例。

由于隐球菌荚膜多糖在脑脊液中的滴度较高，因此可能存在增加永久引流管堵管的风险，但目前仍无专门的研究。一般来说，VP分流的年堵管率约为8%，主要堵管原因包括坏死组织、血块和感染[50]。我国学者报道的隐球菌脑膜炎患者的堵管发生率约为10%～15%，认为其引流管堵管风险并未明显增高[51]。

由于分流术会将脑脊液中的隐球菌引流至腹腔，是否会导致隐球菌播散感染也是一个临床医生担心的问题。但目前尚未发现类似的报道[44]。在规律抗真菌的治疗下，腹腔的血药浓度要远高于脑脊液，这也许是难以发生播散的原因。但仍有报道分流术后，腹水增加导致不适[52]，甚至黏连。

有关手术时机，Cherian等[44]的经验是在3次治疗性腰穿后，如果颅内高压的症状没有完全缓解，在抗真菌治疗下，无论真菌感染是否控制，均进行分流术。由于IRIS造成的颅内压严重增高，虽然指南并未推荐，但糖皮质激素治疗仍被尝试性应用，在激素无效时，分流术也取得了较好的结果。Woodworth等[53]也报道了类似的观点，他们认为隐球菌脑膜炎中出现梗阻性颅内压增高，无论真菌感染是否控制和免疫状态如何，在规律抗真菌下，可以进行VP分流。Park等[32]也认为急性期可行手术治疗。王辉等[46]总结了12个VP分流术的病例，也认为在正规抗真菌治疗下，无论隐球菌脑膜炎处于什么阶段，若颅高压症状严重，均可行VP分流术。赵杰等[45]则认为应先使用非分流手术的方法控制颅压，待感染控制后再行分流术。目前，国内多数学者可能倾向于在充分控制隐球菌感染后实施分流手术。但根据既往的报道，排除其他病原学感染等手术禁忌后，在充分抗真菌治疗的条件下，无论隐球菌感染处于何种阶段，均可考虑行VP分流术。

展 望

隐球菌脑膜炎并发颅内压增高与患者的预后直接相关，多项研究发现，严格的颅内压管理可以显著减低死亡率。但如何监测颅内压力，如何选择降颅压的手段等方面仍需要探索，目前仍缺少重要的系统评价来评估和治疗隐球菌脑膜炎导致的颅内压增高[27]。

目前腰穿测定初始的颅内压力仍是隐球菌脑膜炎患者颅压监测的主要手段，有创性脑室颅内压监测尚缺乏在这类患者的应用经验。但已有指南推荐，在严重颅内细菌感染的患者中(脑室压力>15 cm H2O)，可以应用有创颅内压检测，以便及时决定进一步的干预策略[54]。若隐球菌脑膜炎患者出现严重颅高压，脑室颅内压监测也可以考虑为一个选择。

VP分流是控制颅内压力可行的治疗手段，但在治疗时机、手术方式等方面仍需要探讨。

较早的一些研究发现，对于隐球菌脑膜炎患者的颅内压增高，如果积极采用外科手段降低颅内压，可以获得更好的意识状态[55]，降低失明、失聪等致残率[56]，未来可以继续关注患者生活质量相关的结局指标。

近来已有研究发现，抗原滴度高的隐球菌亚型更容易出现难以控制的颅内压增高[44]，这可能与脑脊液中的隐球菌负荷相关。除了降低颅内压，对于隐球菌脑膜炎，外科的持续引流是否可以降低隐球菌负荷，加速病原清除，起到辅助清除病原的作用，是值得未来进一步探索的问题。