肺结核合并乙肝标志物阳性患者的临床观察

陈镇永，李青，黄璐，黄波

（遵义医学院附属医院呼吸二科，贵州 遵义 563003）

近年肺结核发病率呈上升趋势，抗结核药所致肝损伤是导致患者中断治疗的重要因素和造成肺结核蔓延和耐药菌株出现的原因之一。我国是乙型肝炎大国，临床上2种疾病同时并存较常见，抗结核药在此类人群中的应用常常容易产生肝损伤。寻找一种合适的治疗方法，让该类患者顺利地完成抗结核化疗，是临床医师需要认真考虑的问题。为此我们观察了本院2011年6月至2012年12月的肺结核合并乙型肝炎标志物阳性患者70例中HBV-DNA阳性患者53例在抗结核化疗过程中的肝功能改变，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2011年6月至2012年12月在本院住院诊断肺结核合并乙型肝炎标志物阳性患者共70例，其中HBV-DNA阳性患者53例，男34例，年龄14～81岁，平均43.44岁，女19例，年龄20～70岁，平均年龄46.42岁。

1.2 诊断标准

1.2.1 肺结核诊断标准 肺结核患者均符合2001年中华医学会结核病学分会《肺结核诊断和治疗指南》的诊断标准[1]。

1.2.2 药物性肝炎诊断标准 按照《药物性肝损害的诊断》的标准[2]，全部患者均符合药物性肝炎的诊断。

1.2.3 慢性乙型肝炎病毒感染诊断标准 慢性乙型肝炎病毒感染者均符合2011年中华医学会肝病学分会和感染病分会《慢性乙型肝炎防治指南》诊断标准[3]。

1.2.4 患者选择标准 70例患者均否认“肝炎”病史，应用抗结核药前，肝功能正常。

1.3 观察指标

1.3.1 70例肺结核合并乙型肝炎标志物阳性患者均检测肝功能，包括丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、总胆红素（TBIL）和直接胆红素（DBIL）。以上之一异常，判断为肝功能损害。

1.3.2 70例肺结核合并乙型肝炎标志物阳性患者均应用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测检测乙型肝炎标志物（乙肝五项）；荧光定量PCR法检测乙肝病毒定量（HBV-DNA）。HBVDNA＜103、103～105及≥105copies/L分别HBV-DNA为阴性、轻度升高，及高度升高。

1.4 治疗方法

1.4.1 抗结核治疗 药物：异烟肼（H）400 mg，每天1次；利福平（R）450～600 mg，每天1次；吡嗪酰胺（Z）1250～1 500 mg，每天1次；盐酸乙胺丁醇（E）750 mg，每天1次。

1.4.2 肝功能异常时，停用抗结核药物，积极保肝（还原型谷胱甘肽或和硫普罗林）及支持治疗，同时予抗病毒（拉米夫定或恩替卡韦）治疗。肝功能正常后，继续保肝（口服）及抗病毒（拉米夫定或恩替卡韦）治疗，同时加用抗结核药物治疗。

2 结果

2.1 70例肺结核合并乙型肝炎标志物阳性患者乙型肝炎5项检查 大三阳（HBS-Ag、HBE-Ag及HBC-Ab阳性）38例（54.28%），其中1例合并HBS-Ab阳性；小三阳（HBS-Ag、HBEAb及HBC-Ab阳性）18例（25.71%）；HBS-Ag合并HBC-Ab阳性8例（11.43%）；HBS-Ab合并HBC-Ab阳性3例(4.29%）及单纯HBC-Ab阳性3例（4.29%），见表1。

2.2 肺结核合并乙型肝炎标志物阳性患者HBV-DNA检查结果 70例肺结核合并乙型肝炎标志物阳性患者HBV-DNA检查结果，见表1。

表1 70例肺结核合并乙型肝炎标志物阳性患者HBV-DNA检查结果

2.3 70例肺结核合并乙型肝炎标志物阳性患者应用抗结核后肝功能损害结果 70例患者应用抗结核治疗前肝功能正常。治疗后出现肝损害共38例（54.28%）。肝损害发生时间：治疗后1～2周27例，4周33例，1例于治疗后24周，见表2。

表2 70例肺结核合并乙型肝炎标志物阳性患者应用抗结核后肝功能损害结果

3 讨论

肺结核通常是联合应用多种抗结核药为主的综合性治疗。目前认为：单用抗痨药物，异烟肼肝毒性最低；其次为利福平；吡嗪酰胺引起肝损害高于异烟肼或利福平；而乙胺丁醇无肝损害副作用。联合用药其肝损害明显高于抗痨药物单用；尤其是异烟肼与利福平、吡嗪酰胺联用的肝损害发生率最高。抗结核药物引起肝损害机制大致分为两类，即肝细胞中毒和变态（过敏）反应。异烟肼的活性代谢产物：肼及乙酰肼是导致发生药物性肝炎的主要原因。利福平在肝细胞内干扰胆红质和葡萄糖醛酸的结合，并与胆红素发生竞争性排泄，使血中（非结合性和结合性）胆红素升高。在有基础肝病时易形成胆汁淤积性肝损害，损害程度与剂量相关。同时利福平具有诱导肝脏多种代谢酶的作用，如与异烟肼合用时为异烟肼乙酰化提供了乙酰基；加速乙酰异烟肼代谢为乙酰肼，因而明显增加异烟肼的肝毒性有关。吡嗪酰胺肝毒性的作用机制尚不明确。可能与药物在肝脏蓄积有关；同时干扰脱氢酶、阻止脱氢作用而产生自由基，通过诱导脂质过氧化反应引起肝损害；另吡嗪酰胺与异烟肼化学结构相似，故可能通过与异烟肼相似的机制破坏肝细胞。

慢性乙肝病毒携带者，即使肝功能正常，90%亦存在不同程度的肝脏病理变化[4]。其肝血流灌注障碍，肝血流量减少；肝药酶活性下降；肝病患者血浆白蛋白含量下降等因素均导致多种药物清除变慢，生物半衰期延长，游离药物浓度增高，从而增加了药效和毒性；合并肺结核时，抗结核药物治疗加重了肝脏的损害。而药物性肝损害又可诱发免疫介导反应增强，激活并加剧HBV复制，加重肝损害[5]。有报道[6]，结核合并乙肝患者进行抗结核治疗容易出现或加重肝脏的损害，其生存率达到55%左右，同时进行护肝治疗，肝损害率可以明显降低，但仍高达31%左右；本组乙型肝炎标志物阳性病例中，抗痨药物应用，肝损害发生率为54.28%（38/70），与文献报道相符[6-7]。HBeAg阳性和HBV-DNA升高被认为是反映HBV复制最敏感的检测指标[8-9]。但测HBV标志物无法准确判断患者体内是否有病毒复制，须进行HBV-DNA的定量检测。本组病例HBV-DNA阳性占HBV标志物阳性75.71%（53/70），尤其注意2例HBS-Ab合并HBC-Ab阳性及1例HBCAb阳性，HBV-DNA呈高度阳性；而HBV-DNA阴性占HBV标志物阳性24.29%（17/70），说明免疫学指标结果相同的患者，其体内HBV-DNA浓度存在很大差异。国内外研究报道[10-11]，HBV-DNA阳性者肝脏病变程度总体上明显重于HBV-DNA阴性者；HBV-DNA水平与肝脏损害相关。本组抗痨药物应用后，HBV-DNA阳性病例中，肝功能损害占44.28%（31/70），HBVDNA水平越高肝损害发生率越高（其中肝功能损害轻度升高占15.71%，高度升高为28.57%）；而HBV-DNA阴性中，肝功能损害仅占10%（7/70）。国内有学者[12]认为：肺结核合并乙肝患者应避免使用利福平和或吡嗪酰胺，但这样会导致用药时间长，甚至会导致结核菌耐药可能。核苷类似物（如拉米夫定或恩替卡韦）能抑制乙肝病毒的复制，防止乙肝病情的加重，减轻乙肝患者肝功能损害。在抗痨药物应用前，本组病例肝功能正常，均无应用抗病毒治疗指征[13]。抗痨药物应用后，HBV-DNA阳性病例中，肝功能损害者均进行保肝及抗病毒治疗（拉米夫定或恩替卡韦）。以后患者未因肝功能异常而中断抗结核治疗。因而说明（拉米夫定或恩替卡韦）能有效降低抗结核药致HBV携带者的肝损害。

肺结核患者在应用抗痨药物之前，如果有条件均应检测HBV标志物，必要时应进行HBV-DNA的定量检测。对于血清HBV-DNA的载量较高的患者，应严密监测肝功能，尤其是抗痨治疗开始的1～2周。一旦出现药物性肝损害，建议及时应用抗病毒治疗治疗，以确保抗结核治疗顺利实施，从而避免或减少耐药结核菌的产生。