慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉的内在型及精准医疗研究进展

叶海波

慢性鼻-鼻窦炎（chronic rhinosinusitis,CRS)是耳鼻咽喉头颈外科临床常见的鼻腔、鼻窦黏膜及骨质的慢性炎性疾病。目前，欧洲、美国及我国的CRS诊断和治疗指南已经明确将CRS分为慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉（CRS with nasal polyps,CRSwNP）和慢性鼻-鼻窦炎不伴鼻息肉（CRS without nasal polyps,CRSsNP）的 CRS 两种临床表型（phenotypes）[1-3]。针对这两种表型的治疗主要采用以鼻用糖皮质激素为代表的药物治疗和内镜鼻窦手术相结合的综合治疗方式，总体疗效肯定，但部分难治性患者疗效不佳，有相当一部分患者经过目前治疗指南推荐的规范治疗后症状复发或病情仍得不到有效的控制，有研究显示CRSwNP术后2年内复发率高达55.3%[4]。另一项前瞻性研究显示，在CRS术后1年，大约有30%的CRSwNP和20%的CRSsNP患者表现为难治性CRS[5]。CRS治疗失败的主要原因有以下几个方面：一是现有治疗体系针对的患者群体过于庞大，各种致病因素混杂，缺乏临床表型或内在型（endotypes）的细化分型，更缺乏针对不同临床表型和内在型患者的治疗策略；二是糖皮质激素的主要药理机制是抗炎作用，而不同内在型患者的免疫病理生理发病机制不同，对糖皮质激素的治疗反应也存在明显差异；三是在诊断和治疗中，缺乏可对疾病进行分类诊断、评估或预测疗效、指导完善临床策略的生物标记物[6]。

目前学界已达成共识，CRS是由不同发病机制、不同临床表现、不同预后的鼻窦炎症组成的混合体，分为不同的临床表型和内在型。表型和内在型分别是代表疾病分型的外在表现和内在机制两个层面的分型概念，前者根据是否合并息肉、复发、严重程度、病程、遗传性特征、伴随疾病及对治疗的反应进行分型，并不直接反应发病机制[7-9]；后者是建立在细胞、分子和免疫机制基础上的分型，有助于选择针对关键发病因子的个体化治疗方案[10，11]。临床上CRS表型和内在型分型是精准医疗的核心要素之一[6]，近年来，对于一些难治性的CRSwNP病例，根据其特异性临床特征、生物和遗传学特性、以及生物学标记物制定针对性的特异性治疗措施，取得了显著疗效[12-14]。CRS内在型包括了多层面的病理机制的研究，从鼻黏膜的上皮屏障及其分泌的上皮源性细胞因子，到上皮下炎性细胞的浸润（如嗜酸性粒细胞或中性粒细胞），鼻腔鼻窦组织的重塑，固有细胞和获得性免疫细胞反应，T辅助细胞（Th1／Th2／Th17/Th22）的免疫学模式，以及这些细胞所分泌的细胞因子、化学介质、抗体和补体等，构成了庞大的分子生物网络。而对于内在型的研究有助于寻找CRS治疗的新靶点，实现精准的个体化治疗[15，16]。本文就CRSwNP的内在型及精准医疗的最新研究进展作一介绍。

1 CRSwNP的内在型

CRSwNP呈现高度异质性特征，临床表型通常无法洞察疾病本质，而内在型是建立在细胞、分子和免疫机制基础上的分型，也就是CRSwNP的发病机制。然而，内在型非常复杂，目前研究尚不透彻，通过CRS内在型的探索，可能找到特异性个体病情发展的关键因素，即某些特定的生物学分子标识物，以这些标志物为靶标可实现临床上对于CRSwNP个性化的精准治疗[15，17]。

Akdis等[18]在2013就认识到临床上按照是否合并鼻息肉的CRS分型方法因无法揭示疾病的分子病理机制，这种分型方法并不科学，作者初步尝试依据对于各种治疗的不同反应进行CRSwNP内在型的分型，这些治疗包括局部鼻用糖皮质激素喷剂和生物制剂（如IgE和IL-5单克隆抗体）。Dennis等[19]在2016年时回顾了近年来文献关于的分子和免疫病理机制，建议将CRSwNP内在型依据主要的分子生物学标记物分成四型：①基于Th2细胞因子的免疫反应模式的内在型；②基于鼻窦炎症黏膜内嗜酸性粒细胞浸润程度的内在型；③基于IgE表达水平的内在型；以及④基于半胱胺酰白三烯表达水平的内在型。仅2年后，在此分型基础上Koennecke等[20]将CRSwNP内在型进一步细化：①基于T细胞/Th2细胞因子的免疫反应模式的内在型；②基于鼻窦炎症黏膜内嗜酸性粒细胞浸润程度的内在型；③基于B细胞/IgE表达水平的内在型；以及④基于半胱胺酰白三烯表达水平的内在型。根据这些不同内在型的分型所采取的相应的糖皮质激素或生物制剂治疗取得了良好的临床疗效[20]。然而，由于CRSwNP发病机制（即内在型）相当复杂，一种临床表型可以包含多种内在型，而一种内在型也可能表现不同的临床表型，Kim等[21]近期提出了CRSwNP内在型依据鼻黏膜上皮屏障功能、上皮细胞因子和T细胞亚群的分型方法[21]。诸多内在型分类方法的研究一方面说明CRS的高度异质性，CRSwNP和CRSsNP的具有完全不同的炎症病理模式；另一方面也显示出学术界对于CRSwNP的分子生物学病理机制的不断深入探索和新的认识，他们期望用更加精准的分类分型方法能够达到更好的临床治疗效果，这也是构建更为科学的诊断治疗策略的客观需要。

近年来，国内外研究都采用聚类分析（cluster）的方法对CRS的临床表型和内在型进行分型及治疗相关的研究[22-25]。Tomassen等[23]在欧洲进行的一项多中心研究，他们提出将173例CRS患者按照鼻黏膜组织炎症细胞因子的表达水平不同分型，总共分析 14 个聚类变量（IL-5，IFN-γ，IL-17A，TNF-α，IL-22，IL-1β，IL-6，IL-8，TGF-β1，IgE，嗜酸性粒细胞阳离子蛋白,髓过氧化物酶,葡萄球菌肠毒素的特异性IgE和白蛋白），全部为炎性免疫标志物，分为10个内在型组群。其中有4型CRS局部组织中IL-5，ECP，IgE和白蛋白低表达，另外6型上述标记物高表达，但上述研究需获取鼻黏膜标本进行免疫学分型。最近Turner等[25]采用鼻内镜下微创操作的方式，他们采用一种聚氨基甲酸乙酯海绵分别深入双侧中鼻道和筛窦的方式获取90例CRS患者鼻分泌物标本，检测其中18个与Th1／Th2／Th17免疫反应相关的炎症因子，通过聚类分析的方法将CRS分为6型，结果显示仅一小部分第3和第4型患者是以Th2型免疫反应为主的鼻息肉，绝大多数类型的内在型机制与T辅助细胞的免疫反应并不密切相关，充分反映了CRS是高度异质性炎症反应。国内诸多学者对CRSwNP内在型进行了许多有益探索，他们收集分析临床变量、细胞及炎症因子变量[24]和鼻息肉的炎性细胞浸润情况[22]，采用聚类分析的方法将CRSwNP内在型进行分型，作者分别描述了不同内在型中难治性鼻窦炎的多寡和不同内在型在接受功能性鼻内镜手术后3年复发率不同的情况，研究说明了CRSwNP内在型分型在临床制定合理的治疗策略及预后评估方面具有重要的指导意义。

研究表明，中国CRSwNP的组织病理学特征与西方白种人存在明显差异，主要表现为嗜酸粒细胞浸润水平和相关免疫机制不同。欧美国家人群中的CRSwNP患者是以Th2型免疫反应为主，表现为嗜酸性细胞、肥大细胞和嗜碱粒细胞高表达，同时伴随 Th2 细胞因子（IL-4，IL-5，IL-9，IL-13，IL-25，and IL-33）的增高；非Th2型免疫反应为主的CRSwNP患者则表现为中性粒细胞表达，同时伴有Th1细胞因子（IFN-γ）的增高[10]。而在东亚地区（韩国，日本，中国）则不完全相同，研究发现50%以上的CRSwNP患者为非嗜酸性粒细胞主导，主要的Th1/Th17型混合免疫反应为主[26]。Wang等[27]的国际多中心研究显示，世界上不同地区CRSwNP的免疫病理特征不同，欧洲和澳大利亚白种人CRSwNP呈现明显的Th2免疫反应，日本CRSwNP的Th2免疫反应也比较显著，但弱于欧洲白种人，上述地区嗜酸粒细胞性CRSwNP的比例均在60%以上，而我国嗜酸粒细胞性CRSwNP的比例（约30%）显著低于西方患者，北京 CRSwNP 呈 Th1／Th2／Th17 混合免疫反应，成都CRSwNP的Th2免疫反应最低。全球范围内CRSwNP免疫病理生理学发病机制不同，可能导致糖皮质激素及生物制剂等药物疗效的差异，对CRSwNP的治疗产生深远影响[6]。

由于CRSwNP致病因素混杂，病理机制相当复杂，目前还无法细化分型所有的内在型，尽管如此，国内外对于某些CRSwNP的内在型已有了充分的认识并被业内普遍认同。Brescia等[8]分析研究了文献发表的CRSwNP的内在型，他们认为某些与哮喘相关的CRSwNP的临床表型，如变应性真菌性鼻窦炎（Allergic fungal rhinosinusitis,AFRS）和阿司匹林不耐受的呼吸道疾病（Aspirin-exacerbated respiratory disease,AERD）其病理生理机制的研究已非常透彻，可以把它们列为CRSwNP的内在型；另一些易造成严重CRSwNP临床表型的病理生理机制也很清楚，如多血管炎性的嗜酸性肉芽肿病（Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis,EGPA），原发性纤毛运动障碍（primary ciliary dyskinesia,PCD）和囊性纤维化（cystic fibrosis,CF），这些疾病也可以作为潜在的CRSwNP的内在型。无独有偶，Koennecke等[20]也在近期提出了不谋而合的观点，他们认为CRSwNP的内在型中通常有许多伴随疾病（commorbidities），如AFRS，CF，AERD和变应性哮喘等。这些疾病与CRSwNP的炎症反应程度及发病机理密切相关，因此建议在CRSwNP的内在型的细化分型中加入伴随疾病。相信在未来对于CRSwNP发病机制及伴随疾病进一步深入了解的基础上会梳理出更加精准的涵盖伴随疾病的CRSwNP的内在型。

2 CRSwNP的精准医疗策略

精准医疗是针对于患者医疗保健和健康的个性化医学模式，它通过医生的医疗决策和实践制定出适合不同疾病人群的治疗方案。随着对CRSwNP的发病机制的不断深入了解，精准医疗分析整合疾病的诊断和治疗并能制定出最优化的治疗方案[28]。而实现精准医疗的基础必须具备的要素有：患者参与治疗方案的决定；预判初始治疗的成功率；防治疾病进展的有效策略和疾病内在型为驱动的个性化治疗[29]。为了实现疾病内在型为驱动的治疗目的，必须对疾病的内在型有着充分且标准化的认识，而且能够洞察用于评估或预测疗效、指导完善临床策略的生物标记物[10]。

在疾病治疗过程中实践精准医疗概念，是对疾病发病机制研究不断深入的具体体现，也是临床转化研究的目的和必然结果[30]。已有多项研究对CRS进行临床表型和免疫病理学内在型分型[8，20，22，23，26，31，32]，从而将患者整体进一步分为具备某种临床表型或内在型的亚群体。而在未来的临床转化研究中，将针对每个亚群体的免疫病理特征及其对疗效的影响，制订相应的临床诊疗策略[6]。

3 CRSwNP的精准治疗进展

目前治疗CRSwNP的主要方式有药物治疗和手术治疗，其中药物治疗包括局部或全身使用糖皮质激素，生理盐水盥洗及适当的抗生素治疗。然而CRSwNP和CRSsNP的分类模式和治疗方案主要是根据该疾病的临床表型而分，CRS高度异质性，仅通过临床表型的分类方法并不能很好的了解疾病潜在的细胞、分子水平的免疫病理机制，导致临床治疗效果欠佳[16，33]。近年来，在深入理解CRSwNP免疫发病机制的内在型基础上，涌现出许多新的治疗方案，例如使用生物制剂Dupilumab单抗（抗IL-4/13)，Mepolizumab 单抗（抗 IL-5)，或 Omalizumab 单抗（抗IgE)，在糖皮质激素疗效不佳时，生物制剂治疗可缩小鼻息肉，改善鼻腔的通气功能，取得了良好的疗效[13，34，35]。多项随机双盲对照的研究显示这些生物制剂对Th2免疫反应更有效，一些已被欧美国家FDA批准用于治疗嗜酸性粒细胞增多型哮喘等变应性疾病，这给未来进一步治疗相似免疫病理机制的CRSwNP带来了希望[36]（表1）。

表1 用于治疗CRSwNP的主要生物制剂

免疫反应机制 生物制剂名称 商品名 临床试验进展 与CRS相关的研究进展 药物副作用IL-5单克隆抗体 Mepolizumab欧洲和美国FDA批准治疗严重的嗜酸性粒细胞增多型哮喘Reslizumab 欧洲和美国FDA批准治疗严重的嗜酸性粒细胞增多型哮喘[41]临床用于治疗严重的反复发作的CRSwNP[42]临床用于治疗严重的术后复发的CRSwNP[43]安慰剂组更多见的副作用：头痛和鼻咽炎；治疗组更多见的副作用：口咽痛，背痛，流感和发热。治疗组和安慰剂组各种出现5例和4例的上呼吸道感染病例，两组之间无差异。IL-5Rα受体 Benralizumab欧洲和美国FDA批准，目前治疗严重的嗜酸性粒细胞增多型哮喘，III期临床试验目前尚无与CRS相关的临床研究中[44]IL-4/IL-13单克隆抗体治疗组和安慰剂组常见副作用：轻-中度的鼻咽炎；注射部位药物反应和头痛Tralokinumab目前处于治疗严重哮喘的III期临床试验Dupilumab 欧洲和美国FDA批准治疗中重度湿疹[45]临床用于治疗两个月糖皮质激素治疗无效的CRSwNP[14]目前尚无与CRS相关的临床研究Lebrikizumab 目前处于治疗遗传性过敏性皮炎、特发性肺纤维化、COPD和霍奇金病的II期临床试验中目前尚无与CRS相关的临床研究唾液酸结合的免疫球蛋白样凝集素Th2化学趋化物受体/D型前列腺素受体拮抗剂Siglec 8 临床用于治疗与嗜酸性粒细胞和肥大细胞增多相关疾病，如哮喘和CRSwNP[46]临床用于治疗阿司匹林不耐受呼吸道疾病[47]目前正进行CRSwNP相关的II期临床研究[10]目前尚无与CRS相关的临床研究非Th2免疫反应目前尚无与CRS相关的临床研究IL17A单克隆抗体 Brodalumab 临床用于治疗中重度哮喘[49]CXC趋化因子2受体拮抗剂AZD5069 临床用于治疗严重哮喘[48]目前尚无与CRS相关的临床研究

这些新出现的治疗方案是针对疾病特异性的病理生理信号通路起作用，因而选择适宜接受不同生物制剂治疗的患者是至关重要的，在应用抗IgE抗体的疗效研究中，Pinto等[37]未严格区分CRSwNP和CRSsNP患者，二者的免疫病理机制不同，导致Omalizumab单抗的疗效与安慰剂未见差别，而Gevaert等[38]选择CRSwNP合并哮喘的患者接受治疗即取得显著疗效，因为哮喘患者鼻黏膜中IgE显著升高。

迄今为止，只有经过严格选择的患者才能在生物制剂治疗中获益，因此，在疾病早期能够全面评估患者对疾病的易感性、临床特征、生物学标记、遗传学特征及疗效影响因素，进一步精准地进行CRSwNP内在型细化分型能有助于提出个性化的特异性治疗措施、最优化疗效，减少反复手术几率及有效预防下呼吸道炎症的进展[10]。另外，在治疗某一种特定发病机制的CRSwNP内在型时，是仅生物制剂就足矣还是需要联合应用其他的治疗手段，业界专家有必要共同探讨并达成相关共识[20]。

4 结语

综上所述，CRSwNP目前仍是鼻科临床诊疗的难治性疾病，全球呈现明显的高度异质性特征，中国CRSwNP的组织免疫病理学特征与全球其他地区存在显著差异，国内不同地区CRSwNP的免疫病理学特征也存在差异。临床对CRSwNP实现以内在型为驱动的精准治疗的前提是在对本地区患者进行临床表型和内在型分型的基础上，充分认识免疫病理学特点及影响因素，充分利用组织学技术和大数据分析技术加强对难治性CRSwNP异质性和复杂性的分类界定，进一步探明CRSwNP的发病机制，依靠临床可靠的生物标记物对个体患者进行有针对性的诊疗，才可能进一步提高临床疗效，这是在精准医疗观念指引下的CRSwNP临床诊疗发展方向。