通窍鼻炎颗粒对慢性鼻窦炎伴鼻息肉远期复发的影响及其机制研究

胡菁朱宁张建

慢性鼻窦炎具有发病率高、病程绵长、症状顽固等特点，部分患者伴有鼻息肉。鼻窦炎伴鼻息肉以抗炎、抗感染及手术治疗为主，但无论是药物还是手术治疗，治疗多不彻底，易复发[1]。复发病例往往需要手术治疗，但再次手术或多次手术的风险大，部分患者无法耐受。慢性鼻窦炎、鼻息肉在中医理论中属于“鼻渊”、“鼻痔”之范畴，因肺脏热邪上犯、湿热内蕴所致。因此治疗强调疏风化邪、清热化湿、通窍止痛为主。通窍鼻炎颗粒是一种纯中药制剂，具有祛风清热、消炎解毒之功效，常用于急性鼻炎[2]、变应性鼻炎[3]的治疗中。近年也逐渐用于慢性鼻窦炎、鼻息肉[4]的治疗中，但对于其对慢性鼻窦炎伴鼻息肉复发的影响尚无报道。本研究对64例慢性鼻窦炎伴鼻息肉患者给予通窍鼻炎颗粒治疗，观察其对疾病远期复发的影响，并初步探讨其机制，现报道如下。

资料与方法

1 一般资料

选取2014年1月～2016年12月在本院治疗的慢性鼻窦炎伴鼻息肉患者128例作为研究对象。纳入标准：①符合《慢性鼻-鼻窦炎诊断和治疗指南》（2012年,昆明）中有关慢性鼻窦炎（伴鼻息肉型）诊断标准[5]及《中医内科常见病诊疗指南·中医病证部分》中“慢鼻渊”热毒犯肺型、风热壅遏型、寒湿凝聚型、湿热熏蒸型等证型标准[6]；②鼻腔检查、鼻窦CT检查见双侧多组鼻窦病变，鼻内镜检查鼻息肉形成、鼻腔粘连、鼻腔有脓性分泌物、窦口狭窄或闭锁等；③伴有头闷痛、鼻塞、流脓涕、嗅觉功能障碍等症状，且反复发作、持续发生。排除标准：①伴有其他鼻腔疾病，如变应性鼻炎、鼻部肿瘤等；②鼻塞、流涕、头痛等症状由口、喉、食管、颈部或全身其他所致者；③先天性无嗅觉、过敏性嗅觉丧失者；④有鼻中隔偏曲等鼻腔解剖学异常者；⑤对本研究所使用药物过敏者。剔除标准：①未按医嘱服药者；②中途退出研究者；③未获得随访者。本研究经本院伦理委员会批准通过，患者均签署知情同意书。将128例患者按随机数字表法随机分为两组，每组64例。对照组男42例，女22例，年龄25～56岁，平均（35.06±7.28）岁，病程4个月～6年，平均（2.33±0.71）年。观察组男40例，女24例，年龄24～54岁，平均（34.23±7.34）岁，病程 3个月～6年，平均（2.12±0.65）年。两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2 治疗方法

两组均行鼻内镜手术治疗。常规局麻，观察组2例，对照组1例因病变范围广泛行低血压控制性全麻。采用Messerk-linger术式，切除鼻腔内钩突及息肉，清除不可逆病变组织，开放病变鼻窦；术后采用藻酸钙敷料填塞止血，48h后取出。

2.1对照组

术后对照组采用生理盐水冲洗术腔，给予尖吻蝮蛇血凝酶静脉推注止血，给予喹诺酮类或青霉素类抗菌药物静脉滴注抗感染，并进行维持水电解质及酸碱平衡、营养支持、定期换药等常规治疗；术后3d开始给予泼尼松口服，25mg/次，1次/d，持续服用7d；同时给予布地奈德鼻喷雾剂喷鼻，2喷/次，2次/d，持续喷鼻2个月。

2.2观察组

术后7d观察组在对照组治疗基础上，加予通窍鼻炎颗粒（成都迪康药业有限公司生产，批准文号：国药准字 Z10980073，规格：2g×9 袋），2g/次，口服，3次/d，持续治疗2个月。

3 观察指标

治疗前、治疗2个月参考《中药新药临床研究指导原则》[7]进行中医证候评分，包括流脓涕、鼻塞、头闷痛、嗅觉不灵、耳胀痛，根据症状轻重分别计0、2、4、6分，重度计6分，无症状计0分。术后每15d进行一次鼻内镜及电子显微镜检查，采用Lund-Kennedy内镜黏膜形态评分系统[8]评价黏膜形态，包括息肉、水肿、鼻漏、瘢痕、结痂状态评分，根据状态好坏分别计0～3分，状态极差计3分，状态好计0分。同时抽取患者空腹静脉血5ml，进行4000r/m的离心处理10min，取上清液，置于-20℃冰箱中保存，待测。随后采用酶联免疫吸附试验法检测肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-4（IL-4）、白介素-9（IL-9）、白介素-10（IL-10）、干扰素-γ（IFN-γ），试剂盒均由南京建成生物科技公司生产。记录治疗12个月后疾病复发情况。

4 统计学方法

采用SPSS 20.0软件包对数据行统计学分析，计量资料用（±s）表示，采用 t或 F 检验；计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

1 病例剔除情况

整个研究共剔除病例5例，对照组2例，观察组3例，剔除原因为未定期复查、失去随访，其余患者均遵医嘱服药，无因未按医嘱服药而脱落病例。

2 中医证候评分比较

治疗2个月后，两组流脓涕、鼻塞、头闷痛、耳胀痛评分较治疗前均显著改善，差异有统计学意义（P＜0.05），但两组治疗前、后嗅觉不灵评分比较差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组鼻塞、头闷痛评分均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），两组流脓涕、耳胀痛评分比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表 1。

表1 治疗前、后两组中医证候积分变化比较（±s，分）

表1 治疗前、后两组中医证候积分变化比较（±s，分）

中医证候 时间 对照组（例＝64） 观察组（例＝64）流脓涕 治疗前 5.16±1.16 5.28±1.15治疗后 1.46±0.18 1.40±0.19 t P 0.2790.052 t 25.216 26.630 P 0.000 0.000鼻塞 治疗前 5.10±1.02 5.08±1.07 0.108 0.457治疗后 1.13±0.50 0.47±0.12 10.268 0.000 t 27.959 34.253 P 0.000 0.000头闷痛 治疗前 3.18±0.36 3.10±0.28 1.403 0.083治疗后 0.68±0.15 0.21±0.08 22.118 0.000 t 51.282 79.394 P 0.000 0.0000.5881.834嗅觉不灵 治疗前 4.85±1.12 4.88±1.20 0.146 0.442治疗后 4.57±1.04 4.48±1.17 0.460 0.325 t 1.466 1.909 P 0.074 0.030耳胀痛 治疗前 3.17±0.29 3.20±0.31 0.565 0.287治疗后 0.44±0.19 0.39±0.13 1.738 0.053 t 62.994 66.874 P 0.000 0.000

3 鼻腔黏膜形态变化

治疗2个月后，两组息肉、水肿、鼻漏、瘢痕、结痂等黏膜形态评分均有所下降，差异有统计学意义（P＜0.05），但观察组上述黏膜形态评分均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表 2。

表2 治疗前、后两组黏膜形态评分比较（±s，分）

表2 治疗前、后两组黏膜形态评分比较（±s，分）

黏膜形态 时间 对照组（n＝64） 观察组（n＝64）息肉 治疗前 2.16±0.46 2.28±0.45治疗后 1.46±0.28 1.28±0.19 t P 0.0700.000 t 10.399 16.378 P 0.000 0.000水肿 治疗前 2.10±0.32 2.08±0.37 0.327 0.372治疗后 1.13±0.50 0.67±0.22 6.737 0.000 t 13.072 26.204 P 0.000 0.000鼻漏 治疗前 2.18±0.36 2.12±0.38 0.917 0.181治疗后 0.88±0.22 0.51±0.14 11.351 0.000 t 24.650 31.805 P 0.000 0.0001.4924.256瘢痕 治疗前 2.85±0.52 2.88±0.47 0.342 0.367治疗后 1.37±0.24 1.29±0.17 2.176 0.017 t 20.674 25.450 P 0.000 0.000结痂 治疗前 2.87±0.32 2.88±0.40 0.156 0.438治疗后 1.32±0.24 1.08±0.31 4.897 0.000 t 31.000 28.455 P 0.000 0.000

4 外周血细胞因子变化

治疗 2 个月后，观察组 TNF-α、IL-4、IL-9、IL-10、IFN-γ等细胞因子水平显著低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；对照组 TNF-α、IL-9 水平低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05），但其他细胞因子水平差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组上述细胞因子水平均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表 3。

表3 治疗前、后两组外周血细胞因子水平变化比较（±s，ng/L）

表3 治疗前、后两组外周血细胞因子水平变化比较（±s，ng/L）

细胞因子 时间 对照组（n＝64） 观察组（n＝64）TNF-α 治疗前 2.16±0.26 2.18±0.25治疗后 1.26±0.18 1.08±0.15 t P 0.3290.000 t 22.768 30.184 P 0.000 0.000 IL-4 治疗前 1.70±0.22 1.72±0.19 0.550 0.292治疗后 1.63±0.18 0.77±0.14 30.171 0.000 t 1.970 32.202 P 0.051 0.000 IL-9 治疗前 73.58±17.36 73.19±19.28 0.120 0.452治疗后 43.68±11.06 35.21±10.08 4.490 0.000 t 11.621 13.966 P 0.000 0.0000.4446.146 IL-10 治疗前 2.35±0.26 2.38±0.24 0.678 0.250治疗后 2.27±0.24 1.48±0.17 21.487 0.000 t 1.809 24.481 P 0.052 0.000 IFN-γ 治疗前 23.27±3.33 23.19±3.41 0.134 0.447治疗后 22.32±3.27 10.28±2.11 24.750 0.000 t 1.628 25.756 P 0.054 0.000

5 复发情况

治疗12个月后，观察组10例复发，复发率为15.6%；对照组20例复发，复发率为31.25%。两组复发率比较差异有统计学意义（χ2=4.178，P=0.041）。

讨论

慢性鼻窦炎伴鼻息肉形成的原因是多方面的，包括炎症反应、变态反应及细胞因子、理化刺激及遗传因素等影响。为了取得理想的疗效，该病以手术治疗为主，同时予以抗炎、抗感染、抗过敏等综合治疗。但目前该病仍未找到特效治疗方法，复发率仍高达15%～46%[9]。因此，对于该病预防复发与提高疗效同样重要。

慢性鼻窦炎、鼻息肉在中医理论中属于“慢鼻渊”、“鼻痔”之范畴，因“肺湿热”、“邪毒”、“寒凝”等滞留鼻窍所致。《素问·气厥论》曰：“胆移热于脑，则辛頞鼻渊，慢鼻渊者，浊涕下不止也。”《外科正宗》曰：“慢鼻渊，总因风寒凝入脑户，与太阳湿热，交蒸乃成。”《医学入门》曰：“鼻痔，肺气热极，日久凝浊结成息肉，如枣滞塞鼻腔。”因此，治疗应以清肺泄热、疏风通窍为主。通窍鼻炎颗粒是由苍耳子、黄芪、防风、白芷、辛夷、薄荷等14味中药精制而成，具有清热散寒、化浊通窍之功效。其中黄芪、桂枝通阳温经、补脾益肺。防风、细辛祛风透表、行水散寒。苍耳子发汗通窍、散风祛湿。《医方集解》记载“苍耳子疏风散湿，上通脑窍”。郑妮亚等[10]对慢性鼻窦炎患者术后给予苍耳子内服及熏蒸，可有效缓解患者鼻塞及嗅觉减退。黄芩、白芷、辛夷活血化脓、止血生肌。现代药理学研究表明，黄芩富含黄芩素、黄芩新素，可增强自然杀伤细胞的活性，发挥抑菌、消炎作用[11]，加快鼻腔黏膜水肿消除，缓解鼻塞、鼻甲肿胀等症状。同时，白芷中的氧化前胡素、异欧前胡素具有良好的镇静止痛作用，可缓解慢性鼻窦炎、鼻息肉患者头闷痛、耳胀痛等症状[11]。此外，辛夷挥发油中富含柠檬醛、丁香油酚等生物碱，其可促进鼻腔及鼻窦局部血管扩张，对鼻黏膜有保护及收敛的功效，缓解鼻塞等症状[11]。薄荷善清肺热、清香通窍，野菊花、连翘清热解毒、消炎止痛，天花粉清热泻火、排脓消肿，茯苓利水渗湿、化浊清痰，麻黄利水消肿、宣肺平喘。诸药合用，共奏抗炎、消肿、通窍之功效。本研究中，治疗2个月后，观察组鼻塞、头闷痛评分均低于对照组（P＜0.05），笔者认为这与通窍鼻炎颗粒发挥的清肺泄热、疏风通窍作用密切相关。但两组治疗后嗅觉不灵评分与治疗前比较差异均无统计学意义（P＞0.05），笔者认为，这可能与嗅觉不灵所需的恢复时间较长有关。

慢性鼻窦炎、鼻息肉的发生及术后鼻腔黏膜上皮化转化时间的延长主要与炎症反应有关[12]。《医学衷中参西录》曰：“鼻渊者，鼻流浊涕如渊之不竭也，而其病灶实在于頞，因頞中黏膜生炎，有似腐烂，而病及于脑也。”慢性鼻窦炎、鼻息肉患者在实施鼻内镜手术后，鼻腔黏膜处于“癖”、“生炎”状态，“癖”、“生炎”状态不除，致病情迁延不愈、反复发作。本研究中，治疗2个月后观察组息肉、水肿、鼻漏、瘢痕、结痂等黏膜形态评分均低于对照组（P＜0.05）。笔者认为这与通窍鼻炎颗粒抗炎消肿、止血生肌等有关。现代药理学研究表明，苍耳子、白芷、黄芩、辛夷、野菊花、连翘均具有杀菌、消炎之功效。白芷在中医中被视为治疗鼻渊之王。胡则勒等[13]研究发现，白芷对于鼻腔溃烂黏膜组织中的葡萄球菌属有较强的抑制作用，对消除炎症及黏膜溃疡有重要意义。慢鼻渊、鼻息肉主要因金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌及溶血性链球菌感染等引起[14]。现代药理学研究表明，黄芩、辛夷、野菊花提取物对金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌、卡他球菌等有较强的抑制作用[11]。TNF-α、IL-4、IL-9、IL-10、IFN-γ 等细胞因子是反应慢性鼻窦炎、鼻息肉患者炎症反应的主要指标[15]。进一步研究发现，治疗2个月后，观察组TNF-α、IL-4、IL-9、IL-10、IFN-γ 等细胞因子水平显著低于治疗前（P＜0.05），证实通窍鼻炎颗粒具有良好的抗炎消肿作用。

复发病例往往需要手术治疗，但由于复发病例鼻腔鼻窦正常结构已被破坏，常用手术标志变形，导致术中解剖定位困难，手术风险大，部分患者无法耐受。本研究中，治疗12个月后，观察组复发率低于对照组（P＜0.05），提示通窍鼻炎颗粒对慢性鼻窦炎伴鼻息肉的复发有一定的预防作用。

综上所述，通窍鼻炎颗粒可缓解慢性鼻窦炎伴鼻息肉患者临床症状，促进鼻腔黏膜修复，可有效预防疾病的远期复发，这可能与通窍鼻炎颗粒对炎症的抑制有关。