儿童难治性癫痫临床治疗的研究进展

胡 媛

（六盘水职业技术学院，贵州 六盘水 553000）

1 儿童难治性癫痫概述

1.1 癫痫（epilepsy，EP）俗称“羊角风”、“羊癫风”，是大脑神经元突发异常同步放电所致的短暂性脑功能障碍的慢性综合征。以运动、感觉、自主神经、意识及精神障碍等中枢神经系统功能失常为主要特征。目前正困扰着全世界约1%的人群，尽管癫痫的研究与诊疗不断发展进步，仍然有20%～30%的患者经正规药物治疗仍难以控制症状，被称为难治性癫痫（intractable epilepsy）。

癫痫发病人群中儿童是成年人发病的15倍，且癫痫有明显遗传倾向，一般在儿童期会发病概率高，并且部分患儿经治疗后仍出现频繁发作，逐渐发展为难治性癫痫。对患儿的生长发育、认知学习、记忆功能等造成不利损害。

1.2 儿童难治性癫痫主要类型：①儿童难治性癫痫综合征：代表性疾病学龄前（1～8岁）起病的Lennox-Gastaut综合征，其次还有先天遗传变异West综合征（婴儿痉挛症），婴儿早期癫痫性脑病（大田原综合征）、儿童时期颞叶内侧癫痫（杏仁核-海马发作）、颞叶外侧癫痫等。②明确病因引起的症状性癫痫：儿童颅内局部病变：重症颅脑外伤、感染（Rasmussen脑炎腊斯默森综合征）、脑血管瘤（sturge-weber综合征）引起的症状性癫痫；或其他全身性儿童疾病：代谢性疾病、缺氧、发育异常（皮质发育不全性癫痫）、内分泌紊乱（糖尿病性癫痫）及某些药物都可能引起的癫性发作。难治性癫痫中有明确病因所致的症状性癫痫所占比例明显高于原发性癫痫。基础疾病不能完全、彻底治疗，使得症状性癫痫中就有很多最终演变成难治性癫痫。③特发性隐源性癫痫：常常是在初始诊治过程中不规范：癫痫的分类、分型诊断不准确，选药不恰当，或者由于患儿家长“有病乱投医”，不遵医嘱坚持给患儿服药，药物不良反应停药不恰当，经济问题无力诊治等因素，使得部分癫痫患儿在发病早期得不到有效的控制，发展成为难治性癫痫。

1.3 癫痫发作对大脑的损害机制：癫痫发作时，大脑皮质神经元异常电活动引起细胞代谢率极大增加，耗氧增加；内源性兴奋性氨基酸、代谢毒性物质大量释放造成不可逆性脑损伤。全面性大发作时抽搐反应会引起循环、呼吸衰竭氧气体供应的不足，能量过度消耗所致血糖降低，进一步使神经细胞变性、坏死。长此以往反复发作可引起神经元缺失、大脑皮质萎缩、颞叶内侧硬化、神经元树突异常改变、胶质细胞增生。

患儿2次癫痫发作间隔时间越短、每次发作时间持续越长、发病年龄越小，患病时间越久，脑损伤就越重，对儿童生长发育危害就越大。故将现阶段对于儿童难治性癫痫的治疗方案进行介绍：

2 儿童难治性癫痫的治疗方案

2.1 药物治疗方案

2.1.1 传统抗癫痫药：①钠通道调节剂是癫痫患者经常使用的药物，其治疗机制是能够阻断钠离子的放电速度，调节脑电波放电压，在调解过程中不会对超级化膜电压产生影响，同时，还能够阻断钙离子通道，调节钠钾泵转化酶的活性，以此来抑制癫痫惊厥的发生。代表药卡马西平、苯妥英钠、托吡酯、拉莫三嗪、奥卡西平。②氨基丁酸调节剂的主要作用是大脑中枢神经的抑制性递质进行调节，使药物中的Cl-加速进入脑细胞中，稳定细胞的超极化，使得药物敏感性延长，以

2.1.2 新型抗癫痫药物：所有的新型AEDs都可以作为部分性癫痫的添加治疗。①左乙拉西坦：一种吡咯烷酮药物，辅助治疗4岁以上部分儿童癫痫患者。左乙拉西坦可与突出囊泡蛋白结合，能够有效调解神经递质释放；并且选择性地抑制癫痫突发放电的超同步性和传播性，达到抗癫痫的目的，同时对正常神经元兴奋性无影响。左乙拉西坦一般都是口服给药，药物吸收速度较快，生物利用率高，可达95%以上，血药浓度持续的时间能够达到1.3～5.2 h，并且与其他抗惊厥药物使用时产生反应较少，多项研究表明对于儿童癫痫治疗效果较好，能够控制儿童癫痫发作的频率，同时，此类药物没有严重的不良反应，常见的呕吐等反应经过调整用药剂量可会逐渐消失[1-3]。②布瓦西坦（Brivaracetam）：抗癫痫新药，能与突触小泡相关蛋白有较强亲和力，阻碍神经递质有效释放，并能使得Ca2+通道发生阻滞，从而达到控制癫痫。美国FDA药品评价与研究中心神经病学产品室主任Billy Dunn博士称：“患者对现有抗癫痫药物应答情况不同，Brivaracetam的获批为癫痫患者提供了新的治疗药物选择”。③2-脱氧-D-葡萄糖（2-Deoxy-D-glucose）：神经科学者发现，2-脱氧-D-葡萄糖可替代正常葡萄糖进入细胞，但不可正常代谢，经糖酵解抑制，实现抗癫痫的效果[4]。目前美国FDA递交的新药计划中正在进行疗效和毒理学研究[5]。④Carisbamate：是抗惊厥新药，通过对Na+、Ca2+通道抑制，达到广谱抗癫痫作用，同时有脑保护作用。临床研究发现该药口服吸收充分，不良反应较轻，效果良好，耐受性好，与传统抗癫痫药物之间无不良相互作用，目前已从FDA获得了上市许可，但是其药效、及安全性仍有待大量临床研究予以证实[6]。⑤普瑞巴林：通过对Ca2+通道抑制，能调节机体神经递质释放功能，进而有效降低神经兴奋性，达到抗癫痫效果。该药能迅速减少难治性癫痫患儿发作频次，与其他药物合用不良反应鲜有报道。许多国内研究验证，对于儿童难治性癫痫，该药是重要的辅助治疗药物，但其中如果患儿诊断为肌阵挛癫痫者需谨慎使用[7-8]。

2.1.3 辅助治疗药：氟桂利嗪、别嘌呤醇、维生素E、大剂量静注丙种球蛋白、乙酰唑胺、苯二氮国内外大量文献报道辅助药物添加可减少难治性癫痫发作，机制不是很详细，有些存在争议。

2.2 手术治疗方案

2.2.1 传统病灶切除术：传统手术治疗，对于颞叶内侧癫痫、腊斯默森综合征等脑部有确定的癫痫灶者以及逐渐加重的难治性癫痫，规范治疗多年仍频发无效者，传统病灶切除手术治疗是适宜的选择手段。常用术式有：前颞叶、杏仁核-海马、局部致痫灶切除术；胼胝体、脑多处软膜下横纤维切断术。临床中小儿难治性癫痫颞叶外皮质切除术应用较为广泛。

目前认为20%左右的难治性癫痫，可以行外科手术，将频发难治性转化为可治性，而80%的癫痫患者，进行系统的药物及神经调控治疗联合治疗，无需手术，反而效果会更佳。

2.2.2 新型术式：当致痫灶不明确或致痫灶明确但无法行手术切除时，则可以考虑以下两种新型术式：①DBS手术（脑深部电刺激术）是运用立体相关应用技术在脑组织深部放入微电极，利用电极对脑皮层下结构海马以及丘脑前核团、底核团、中央内侧团等目标靶点进行刺激，控制癫痫发作。其中丘脑底核高频（＞100 Hz）电刺激治疗难治性癫痫目前主要是试验研究，可能机制：丘脑底核抑制阻断神经元点燃（Kindling）效应[9]。DBS适用于各型癫痫，特别是难治性癫痫。临床上DBS治疗的癫痫患者一般有以下特点：全身及部分性发作，伴频繁跌倒及生活质量明显受损，且对至少两种抗癫痫药物12～18个月的治疗反应欠佳。通过临床实验证明，DBS手术对于成年人以及青少年癫痫患者的发作有明显的抑制作用，对于儿童难治性癫痫疾病也有一定的控制作用，但对于电极刺激的最佳结构还尚未明确，需要进一步证实[10]。②VNS手术（迷走神经刺激术）则是可不经开颅的神经调适治疗癫痫的方法，将脉冲发射器放入胸前的皮下组织内，对迷走神经进行间歇性的刺激，一方面通过建立与孤束核及其他关联结构联系，使癫痫发作阈值提高，扰乱大脑的放电规律；另一方面可以让抑制性神经递质增加、兴奋性神经递质减少，已达到抗癫痫效应。VNS在预防和治疗儿童的部分或全面性癫痫均有重要作用。

2.3 放射治疗方案：对于儿童难治性癫痫进行外科手术风险过大，因此非侵入性的治疗方案在临床上逐渐被应用，经过不断的实验以及研究发现，立体定向放射治疗治疗对于难治性癫痫治疗效果较好，并且在治疗过程中没有严重的并发症发生[11]，与传统的开颅手术相比更加安全，效果却相差不多，但对于儿童难治性癫痫的长远治疗以及相应的并发症还需要进一步研究和观察。

2.4 物理治疗方案：低温疗法终止癫痫的发作，主要是通过对身体的局部冷却来阻碍癫痫局部病灶的发作，在现阶段的临床治疗中，给予少量的麻醉药来阻止癫痫抽搐的发作，并不能完全控制癫痫的发作，而且麻醉用药剂量掌握不准确容易致使患者死亡，低温疗法血管内进行冷却治疗，可以有效的抑制癫痫的发作，并且减少了传统抗惊厥药物、麻醉药物给患者带来的生命安全危害，有望成为对于儿童难治性癫痫代替或辅助疗法，但是其治疗效果和安全性还需临床研究进一步评估。

2.5 酮食治疗方案：对于癫痫患者指导食用生酮饮食，即高脂、低碳水化合物、低蛋白的饮食，通过此种饮食能够使患儿身体内产生酮体，使大脑的能量代谢机制发生改变，以控制或减少癫痫发作，能够有效的控制患儿的癫痫发作，同时，还能够对于患儿的神经系统起到保护作用。国内有研究表明：生酮添加治疗儿童难治性癫痫安全有效，且早期脑电图改变与临床疗效有一定相关性[12]。近年来通过临床试验研究也发现，半数以上不同类型癫痫患儿发作频率下降超过50%[13-14]，但目前酮饮食过程中往往缺乏系统的培训和指导，在中国尚不普及，只有少数癫痫患者接受过这一疗法。

2.6 中药治疗方案：我国中医学将儿童难治性癫痫称为癫痫难治证，中医认为此病证病程长并且会逐渐加重，在临床上的表现过于复杂，各因素经常互相影响和转化，导致各证相互交错，或以邪实为主，痰、瘀各种实邪并存；或以本虚为主，“正虚”涉及脾肾等多脏腑器官功能减退[15-16]。中医对于对难治性癫痫的各研究有不同认识，治疗方案各不相同，疗效也有着差异。

2.7 心理治疗方案：紧张、焦虑等负性情绪作为患儿癫痫发作的诱因，在发作过程中皮质醇对颞叶癫痫作用，使得患儿的记忆力受一定的影响，通过对难治性颞叶癫痫患者深夜唾液中皮质醇含量和抑郁症之间关联性的研究证明，记忆性能与大脑结构和抑郁症之间有一定的关联[17]，因此对于患儿进行心理咨询、安慰、疏导能够使患儿放松心情，控制精神情绪从而减少癫痫的发生。

3 结 语

目前针对临床治疗儿童难治性癫痫的治疗方式很多，主要包括传统及新型药物、手术、放射、中医低温、饮食以及心理安慰疗法，虽然各治疗方式均取得一定的控制成效，但是，要在根本上让儿童摆脱难治性癫痫困扰，还需要医疗技术进行下一步的发展。对已经确诊为难治性癫痫的患儿，应及早进行规范化、个性化、综合化治疗，争取在短期内控制发作，减少不良并发症的发生。