肺诺卡菌病3例

罗玉玲， 刘升明

诺卡菌病是由诺卡菌引起的急性或者慢性化脓性或肉芽肿性疾病，多见于免疫功能低下的患者[1]。病变主要发生在肺部，也可累及脑、肾脏、皮肤等器官。本文对我院2017年1月－2018年5月收治的3例肺诺卡菌感染病例进行报道。

1 临床资料

病例1：患者男，37岁。因“咳嗽、咯痰、发热二十余天，加重并咯血十余天”，于2017年4月15日入院。既往病史无特殊。入院查体：体温39.5℃，呼吸20次/min，心率107次/min，血压130/73 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），双肺呼吸音清，右肺可闻及少许湿性啰音，心、腹无异常。外院胸部CT：右肺下叶病灶，建议首先考虑炎症，不排除肿瘤及肺结核可能。初步诊断发热查因：疑似肺炎、肺结核。入院查血常规，白细胞9.49×109/L、中性粒细胞占比0.76；红细胞沉降率38 mm/h；痰涂片检及革兰阳性杆菌；多次结核杆菌涂片均为阴性；肺部CT：① 右肺下叶炎症并实变，建议治疗后复查；② 肺动脉未见栓塞征象。予哌拉西林-舒巴坦钠治疗12 d、左氧氟沙星治疗11 d后，体温不降，但咳嗽、咯痰较前缓解。入院13 d支气管镜检灌洗液培养出诺卡菌属，诊断为肺诺卡菌病，改用亚胺培南-西司他丁、甲氧苄啶-磺胺甲唑联合治疗7 d，之后患者偶有咳嗽，无发热、咯痰，复查炎性指标基本正常，胸部CT示右肺下叶炎症较前吸收、减少，继续治疗7 d后出院。出院继续口服甲氧苄啶-磺胺甲唑，定期门诊复诊症状消失、胸部CT示右肺下叶慢性炎症。

病例2：患者女，68岁。因“反复咳嗽、咯血十余年，再发加重1 d”，于2018年2月2日入院。既往有支气管扩张症十余年。入院查体：体温37.0℃，心率96次/min，呼吸16次/min，血压129/63 mmHg，双肺呼吸音清，双肺底可闻及少许湿啰音，心、腹无异常。初步诊断：支气管扩张并大咯血。入院后查血常规：血红蛋白73.0 g/ L、白细胞38.80×109/L；降钙素原3.32 ng/mL；X线胸片：考虑右肺中、上叶及左肺上叶支气管扩张并感染；左肺上叶前段及尖后段肺不张。胸部CT：左肺上叶不张、支气管扩张，部分实变区考虑出血；右肺中叶、双肺下叶可见支气管扩张并感染；纵隔内多发小淋巴结。予左氧氟沙星、哌拉西林-他唑巴坦钠联合治疗3 d，辅以机械通气、止血、止咳、化痰等对症支持处理，第4天患者仍有咯血，伴有高热、咳嗽、咯痰，复查相关检查：降钙素原3.27 ng/mL；血红蛋白67.3 g/ L，白细胞24.43×109/L，中性粒细胞占比0.89；痰培养示：诺卡菌属，确诊为支气管扩张症并肺诺卡菌病，遂于第4天改抗菌药物方案为甲氧苄啶-磺胺甲唑片、利奈唑胺、亚胺培南-西司他丁钠联合抗感染17 d，复查X线胸片：双肺支气管扩张并感染较前稍吸收。遂于第20天治疗方案改为头孢噻肟钠-舒巴坦钠、奥硝唑、甲氧苄啶-磺胺甲唑联合抗感染10 d，第30天患者咳嗽、咯痰改善，无咯血、痰中带血，予办理出院，出院后继续口服甲氧苄啶-磺胺甲唑，疗程半年，定期门诊复诊，患者门诊治疗期间无发热、咯血、咳嗽、咯痰，出院2个月后和4个月后2次复查胸部CT显示感染灶较前明显减少，部分病灶为支气管扩 张。

病例3：患者女，64岁。因“反复咳嗽、咯脓痰、气促6年余，加重伴发热4 d”，于2018年4月13日入院。既往6年间因胸腔积液在当地医院就诊，行胸腔闭式引流，胸水原因未明确，并长期咳嗽、咯痰。感冒后加重，平均每月1次。入院查体：体温36.5℃ ，呼吸28次/min，心率106次 / min，血压106/64 mmHg，口唇无紫绀，双肺呼吸音粗，双肺可闻及大量湿啰音，心、腹无异常。初步诊断为：支气管扩张症。入院后查血常规：白细胞29.59×109/L、中性粒细胞占比0.94 ；降钙素原45.64 ng/mL；胸部CT：双肺多发感染，合并支气管扩张，可见结节样病灶，支气管阻塞征象。遂予以哌拉西林-他唑巴坦钠、环丙沙星联合抗感染治疗3 d，余予止咳、化痰等对症治疗。第3天患者症状无好转，复查炎性指标进行性升高，改用抗生素为美罗培南治疗2 d，之后患者病情进一步加重，出现感染性休克、Ⅱ型呼吸衰竭。痰涂片提示有革兰阳性菌、真菌。遂于第5天改抗生素治疗方案为：美罗培南、利奈唑胺、氟康唑联合抗感染6 d，辅以机械通气、止咳、化痰等对症治疗，第11天痰培养示：诺卡菌属，确诊为肺诺卡菌病，复查痰涂片+培养均未提示真菌感染，遂停用氟康唑；因经济原因美罗培南改为左氧氟沙星，并加用甲氧苄啶-磺胺甲唑联合抗感染4 d，第15天患者体温高峰下降，复查血常规、血小板下降，X线胸片示双肺多发炎症，病灶较前部分吸收，遂停用利奈唑胺，后又出现休克、肾功能不全，继续治疗3 d后患者病情无明显改善，家属强烈要求出院回当地医院治疗，随访得知患者回家途中死亡。

2 讨论

2.1 发病危险因素

诺卡菌属是革兰阳性需氧菌，属放线菌目，弱抗酸性，广泛存在于土壤、淡水、空气和腐败的植物中，主要通过呼吸道传播，诺卡菌感染多见于免疫功能低下患者，如获得性免疫缺陷综合征、肿瘤、器官移植、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、糖尿病、长期使用激素及免疫抑制剂、血液系统疾病等为诺卡菌感染的高危因素。宋秀杰等[2]对1979－2011年84例肺诺卡菌病文献回顾性分析显示，79%肺诺卡菌病伴有基础病，系统性红斑狼疮及肾病综合征为最常见的基础疾病，考虑与两种疾病均需长期口服激素或使用免疫抑制剂抑制细胞免疫有关。而一些研究表明，最普遍的基础疾病是HIV感染和慢性呼吸道疾病，如COPD[3-4]。以往认为免疫功能正常者少见，而Beaman等[5]对1950年以来的1 000例诺卡菌病的回顾性分析发现，62%患者有高危因素，38%病例发生于正常人，可见，免疫功能正常者诺卡菌病并非少数，值得临床医师注意。我院收治的3例中2例合并支气管扩张症，1例无基础疾病。

2.2 诊断

肺诺卡菌病的临床表现、影像学无特异性，症状可表现为发热、咳嗽、咯痰、呼吸困难、胸痛、咯血、体重下降、乏力等症状。诺卡菌可通过血液传播至全身，引起脓胸、脑脓肿、脓毒血症、心包炎等。影像学上以肺段或肺叶浸润性病变、空洞、结节或肿块多见[6]，常被误诊为普通细菌感染、肺曲霉感染、肺癌、肺脓肿及结核[7]。此外，肺诺卡菌病在组织病理学表现多为肉芽肿性病变，可伴有坏死，因此需与肉芽肿性疾病，例如结核、结节病、韦格纳肉芽肿等疾病相鉴别[8]，这提示我们在临床工作中要提高警惕。因诺卡菌病在影像学及临床表现并无特异性诊断标准，因此病原学诊断为诺卡菌病诊断的金标准。病原学检查标本可以是痰、血液、脓液、胸腔穿刺引流液、肺穿刺物、支气管肺泡灌洗液，诺卡菌不是人体的定植菌，因此无菌条件下获得标本的培养结果提示诺卡菌即可明确诊断[9]。病例1正是通过支气管肺泡灌洗液培养出诺卡菌，病例2、3是通过痰液培养出诺卡菌，但诺卡菌培养分离困难且分离率偏低，在培养基上生长缓慢，一般在37℃需氧培养下多数于2～7 d内生长为肉眼可见的菌落。因有时需4～6周，一般要求培养4周，培养时间长容易造成诊断时间延误、治疗延误，因此有研究认为，涂片见到革兰染色阳性及改良抗酸染色阳性分枝状菌，可初步诊断诺卡菌感染。

2.3 治疗

多种抗菌药物对诺卡菌感染有效，如磺胺类、青霉素类、大环内酯类、头孢菌素类、氨基糖苷类、碳青霉烯类、利奈唑胺等[10]，这些药物可以单用或联用，其中，磺胺类药物是治疗诺卡菌病的首选药物。局限性感染时，首选甲氧苄啶-磺胺甲唑或大剂量磺胺类，亦可用米诺环素、氨苄西林-克拉维酸。血行性感染时，首选甲氧苄啶-磺胺甲唑与亚胺培南联合抗感染治疗，亦可利奈唑胺与亚胺培南联合，多器官受累者可加用阿米卡星。脑脓肿者用阿米卡星联合亚胺培南或头孢曲松或头孢呋辛。免疫功能正常者，甲氧苄啶-磺胺甲唑或米诺环素或氨苄西林-克拉维酸治疗3个月以上，免疫功能抑制者，二药联合至少1年[11]。但Uhde等[12]研究发现分离的765株诺卡菌中61%对磺胺甲唑耐药，42%对甲氧苄啶-磺胺甲唑耐药。Lai等[13]研究中10%分离菌株对甲氧苄啶-磺胺甲唑耐药，而对美罗培南、阿米卡星和头孢曲松的敏感率高，因此在甲氧苄啶-磺胺甲唑单药治疗时死亡率很高，特别是在严重或血液播散的患者中，作者建议对严重或血液播散的患者将甲氧苄啶-磺胺甲唑与阿米卡星或亚胺培南或头孢曲松经验性联合应用[10]。也有报道亚胺培南和头孢噻肟、阿米卡星和磺胺甲唑、亚胺培南和磺胺甲唑、阿米卡星和头孢噻肟、阿米卡星和亚胺培南的联合治疗更有利于控制病情[14]。对于严重的肺诺卡菌病的患者可能受益于添加第3种药物，如利奈唑胺，应持续联合抗感染直至症状改善、培养阴性，之后就可以单一用药，另外治疗时间通常需延长，以减少复发。有报道几乎所有诺卡菌属对利奈唑胺敏感[13,15-16]，利奈唑胺在某些研究中被认为是治疗肺诺卡菌病的有效替代药物[17-20]。

由于肺诺卡菌病临床表现、影像学无特异性、诺卡菌生长缓慢导致培养时间长、且多种抗菌药物对诺卡菌感染有效，因而肺诺卡菌病容易误诊，当肺诺卡菌病被误诊为普通细菌性肺炎进行抗感染治疗时，一旦症状好转，临床医师则多认为诊断无误、治疗有效，按期停药，而不去深究病原学诊断，以致造成病情延误，甚至危及生命。本文3例病例刚开始以普通细菌性肺炎、支气管扩张症并感染治疗，直至痰、肺泡灌洗液培养结果示诺卡菌属，方开始以磺胺类药物为基础联合用药。病例1确诊为肺诺卡菌病后磺胺类、亚胺培南联合抗感染治疗，症状改善后改为磺胺类单一用药；病例2确诊后磺胺类、亚胺培南、利奈唑胺三药联合治疗，症状好转后改为头孢噻肟、磺胺类及奥硝唑三药联合抗感染治疗，症状基本消失后出院并改为磺胺类单一用药；病例3确诊前为美罗培南和利奈唑胺两药联合治疗，症状改善并确诊后改为磺胺类、利奈唑胺治疗，后因出现骨髓抑制遂改为磺胺类、左氧氟沙星治疗，治疗效果不佳。病例2和3联合用药也覆盖了支气管扩张症常合并铜绿假单胞菌的可能。3例病例的诊疗方案基本符合热病中的治疗方案，覆盖基础病常见细菌感染并且根据细菌培养结果用药，不足之处是未做诺卡菌分型及药敏试验，仅凭经验性用药，可能导致病例3治疗效果不佳。肺诺卡菌病预后与是否合并基础疾病、治疗是否及时、是否有并发症和耐药菌感染等因素有关，一般基础疾病较重、继发性感染及合并脑脓肿预后较差，谢祎等[21]报道53例诺卡菌感染病例临床特征分析中显示既往患病组死亡率高于既往体健组。

总之，肺诺卡菌病通过临床表现和影像学难以确诊，且细菌生长缓慢，通过病原学诊断时间长，所以一旦分泌物不能培养出致病菌或涂片抗酸染色、革兰染色阳性，加之患者有相应的基础疾病或常规抗感染治疗无效时要高度怀疑诺卡菌感染，一旦培养出诺卡菌后行药敏试验，利于经验性用药后根据药敏试验结果指导治疗，早期诊断、早期治疗是改善肺诺卡菌病预后的关键所在。