内镜黏膜下剥离术治疗早期胃癌的应用进展

赵中凯 综述 丁士刚 审校

(北京大学第三医院消化科，北京 100191)

胃癌是最常见的消化道肿瘤之一，发病率居全球肿瘤第5位，死亡率居第3位[1]。早期胃癌(early gastric cancer, EGC)的定义为局限于黏膜或黏膜下层，伴有或不伴有淋巴结转移。EGC在日本、韩国及中国发病率较高。EGC患者经有效治疗后5年生存率可到90%以上[2,3]。内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection，ESD)已被广泛应用于EGC的治疗，目前已被日本确立为上消化道早期肿瘤内镜切除的标准方法[4]。本文对ESD治疗EGC的适应证、疗效及并发症进行文献总结。

1 适应证

ESD仅适用于淋巴结转移可能性极小的EGC。基于该原则，日本胃癌协会(Japanese Gastric Cancer Association,JGCA)将胃癌适应证分为绝对适应证和扩大适应证。绝对适应证需满足：淋巴结转移概率<1%，且长期随访结果与胃切除术相仿。扩大适应证需满足：淋巴结转移概率<1%，但缺乏长期随访结果。2014年日本胃癌治疗指南[5]制定的EGC内镜下切除适应证为：绝对适应证仅包括直径≤2 cm且无溃疡的分化型黏膜内癌。扩大适应证包括：①直径>2 cm但不伴溃疡的分化型黏膜内癌；②直径≤3 cm的伴溃疡的分化型黏膜内癌；③直径≤2 cm未分化型黏膜内癌。2017年发布的JCOG0607研究结果[6]表明，>2 cm的非溃疡型和≤3 cm 溃疡型EGC经ESD治疗后5年总体生存率为97%，超过86%的阈值，考虑长期随访结果较好，故将原扩大适应证中的①和②修改为ESD治疗的绝对适应证[7]。此外，根据Gotoda等[8]的研究，黏膜下浅层浸润(浸润深度≤500 μm)、直径≤3 cm且不伴溃疡及血管、淋巴浸润的分化型癌淋巴结转移风险<1%。因此，2015年欧洲内镜协会(European Society of Gastrointestinal Endoscopy，ESGE)发布的指南将黏膜下浅层浸润(浸润深度≤500 μm)的直径≤3 cm且不伴溃疡的分化型癌列为扩大适应证[9]。但2016年日本EGC内镜下切除指南认为目前黏膜下癌术前诊断准确度差，故未将此条列为适应证[10]。

2 疗效

2.1 EGC治愈性切除标准

在胃癌切除根治性方面，2016年日本EGC内镜下切除指南将术后根治性分为绝对治愈性切除、相对治愈性切除及非治愈性切除。绝对治愈性切除指整块切除的直径≤2 cm、分化型肿瘤，pT1a，无溃疡，水平及垂直切缘阴性，无淋巴管和血管侵犯。相对治愈性切除指符合整块切除，水平及垂直切缘阴性，无淋巴管和血管侵犯及下列四项中的一项：①肿瘤直径>2 cm，组织学为分化型，pT1a，溃疡(ulcer，UL)(-)；②肿瘤直径≤3 cm，分化型癌，UL(+)，pT1a；③直径≤2 cm的UL0，未分化型癌，pT1a；④直径≤3 cm，分化型癌，pT1b(SM1)(黏膜肌层以下<500 μm)。对于未分化型癌与分化型癌共存的混合组织类型癌，根据比例最高的组织学类型来判断分类。但在相对治愈性切除中，如出现以下情况考虑非治愈性切除: ①直径>2 cm，无溃疡的分化型为主的黏膜内癌，但未分化成分超过>2 cm；②直径≤3 cm，分化型浅层黏膜下癌，但未分化成分侵及黏膜下层[10]。2018年JGCA将根治度分为A、B、C 3级，其中2016年指南中绝对治愈性切除及相对治愈性切除的①和②被列为内镜根治度A，相对治愈性切除的③和④被列为内镜根治度B，非治愈性切除患者被列为内镜根治度C。内镜根治度C-1为除水平切缘阳性外其余条件均符合内镜根治度A、B的分化型癌以及除非整块切除其余均符合内镜根治度A、B的分化型癌。内镜根治度C-2为不符合根治度A、B、C-1的任何一种情况的EGC以及直径>2 cm，无溃疡的分化型为主的黏膜内癌，但未分化成分超过>2 cm和直径≤3 cm，分化型浅层黏膜下癌，但未分化成分侵及黏膜下层的情况。

2.2 EGC疗效及预后

多项回顾性研究绝对表明，符合绝对适应证、扩大适应证的患者经ESD治疗后整块切除率93.1%～99%，治愈性切除(即内镜根治度A、B)率95.4%～98.9%[11～15]。ESD术后5年总生存率(overall survival,OS)92.9%～96.8%，5年肿瘤特异生存率(disease specific survival,DSS)97%～99%[11～14]。出血、穿孔发生率均<3%[12～15]。与手术相比，符合绝对适应证和扩大适应证患者经ESD治疗后OS(ESD组92.9%～96.8%，手术组94.3%～98.1%)和DSS(ESD组97%～99%，手术组99.0%～100%)无明显差异，严重并发症如吻合口狭窄、肠梗阻等发生率显著低于手术组(ESD组<3%，手术组6.7%～14.3%)[11,16～21]。ESD组异时性复发率显著高于手术组，无复发生存率显著低于手术组(ESD组90.3%～92.6%，手术组98%～100%)，但是大部分异时复发的病灶可经过内镜达到治愈性切除，对患者的整体生存没有影响[11,16,18,19,21,22]。但上述研究中，Nakamura等[14]、Hahn等[18]纳入的研究对象为术后病理符合适应证所描述标准的患者(即术后病理为无溃疡分化型黏膜内癌、直径≤3 cm伴溃疡的分化型黏膜内癌及直径≤2 cm未分化型黏膜内癌)，Shin等[21]、Lee等[16]、Jeon等[22]及Cho等[20]仅纳入治愈性切除的ESD术后患者。然而，目前指南的适应证均以术前诊断为标准，且30%～40%的患者术后诊断较术前诊断升级[23]，故上述研究存在较大的选择偏倚。

目前，关于ESD治疗EGC的前瞻性研究较少。Kim等[24]报道697例术前诊断为≤3 cm无溃疡黏膜内癌治愈性切除率为86.1%，5年OS为96.6%，DSS为90.6%，局部复发率为0.9%，异时性复发率为7.8%，远处转移发生率为0.5%。日本临床肿瘤研究组发布的JCOG0607临床试验共纳入470例术前诊断为直径>2 cm、无溃疡以及直径≤3 cm伴溃疡的临床分期为T1a期分化型EGC患者，99.1%的患者实现病灶的整块切除，5年OS为97.0%，虽然治愈性切除率仅有68.7%，但实现治愈性切除的患者无复发，且非治愈性切除患者在追加根治性手术后仅3例死亡[25]。Kim等的研究及JCOG0607表明，2018年JGCA指南规定的绝对适应证患者的疗效及预后较好。2013年日本临床肿瘤研究组发布的JCOG1009/1010临床试验研究对象为术前诊断为≤2 cm无溃疡未分化型黏膜内癌患者，但该试验结果目前尚未发表，故目前JGCA指南规定的扩大适应证疗效及预后的证据仍不足[26]。对于术前分期为黏膜下浅层浸润(浸润深度≤500 μm)、直径≤3 cm且不伴溃疡的分化型癌，目前尚无临床试验证实其疗效及预后。

对于非治愈性切除(即内镜根治度C)的患者，当前指南建议除非治愈性因素仅有阳性水平切缘或非整块切除的分化型癌患者(即内镜根治度C-1)，所有经历非治愈性ESD的EGC患者应追加根治性手术[5，10]。Suzuki等[27]研究表明非治愈性ESD的EGC患者追加根治性手术的5年OS为94.5%，显著高于单纯随访患者(5年OS 83.8%，P<0.0001)。Eom等[28]研究表明非治愈性ESD的EGC患者追加根治性手术的5年OS和DSS分别为91.0%、99.0%，均显著高于随访观察组(OS 75.5%，P<0.001；DSS 96.8%，P=0.013)。这些研究支持指南的推荐。但另有数项研究表明，非治愈性ESD后单纯随访并非不可接受[29～31]。Toya等[29]对EGC R0切除的非治愈性ESD研究表明，手术组(n=45)和随访组(n=21)死亡率(手术组13.3%，随访组33.3%，P=0.06)和DSS(手术组97.8%，随访组100%，P=0.495)无显著差异，虽然手术组OS显著高于随访组(手术组93.3%，随访组76.2%，P=0.028)，但是追加手术不是影响总体生存率的独立因素。Hoteya等[30]研究表明手术组(n=109)和随访组(n=56)5年OS无显著差异(手术组96.9%，随访组90.8%，P=0.076)。

由于既往研究结果存在冲突，Hatta等[32～34]开展一系列研究，将非治愈性ESD的EGC患者进行危险分层，研究不同危险层级患者追加手术和单纯随访的预后。危险分层通过一个评分系统(作者将其命名为eCura系统)来进行，该系统包括5个评分项目：淋巴浸润、肿瘤直径>3 cm、黏膜下浸润深度≥500 μm、垂直切缘阳性、静脉浸润，淋巴浸润为3分，其余四项每项1分。根据总分患者被分为低危(0～1分)、中危(2～4分)、高危(5～7分)3个危险等级[33]。与追加手术的高危患者相比，单纯随访的高危患者肿瘤复发率升高(HR=3.13,P=0.024)，但在中、低危患者中，手术组与单纯随访组生存率、复发率等指标无统计学差异。因此，Hatta等[34]认为eCura系统可以为非治愈性ESD的EGC患者选择治疗方案提供参考。该研究是目前为止唯一一项研究eCura系统的比较性研究，且为回顾性研究。因此，该评分系统的临床价值有待相关前瞻性研究的进一步评估。

因为ESD治疗EGC术后异时性复发率较高，所以术后患者应密切随访，定期复查胃镜[11,16,18～22,35,36]。ESEG建议ESD治疗EGC患者术后应每年至少复查胃镜1次。第1次复查胃镜应在术后3～6个月，因为术后3个月内在内镜下难以辨认再生性改变和复发的肿瘤[9]。多项研究表明，ESD治疗EGC术后复发的发生率不随时间延长而下降。因此，建议ESD治疗EGC术后每年复查胃镜，至少持续5年[37～39]。

3 并发症

胃ESD术后主要并发症为穿孔和出血。罕见的并发症包括幽门及贲门狭窄、吸入性肺炎、空气栓塞、深静脉血栓等[40]。

ESD治疗EGC术中穿孔发生率为1%～5.2%[40,41]，穿孔好发部位为胃的上1/3及中1/3，该部位胃壁相对较薄，且操作时内镜需放置在翻转部位。其他穿孔相关的危险因素包括纤维化、手术时间长、肿瘤直径>2 cm、大面积黏膜下浸润、术者经验不足等[42～44]。由于胃ESD术中穿孔的面积较小，且多为线性，大部分穿孔可在内镜下夹闭[40,41,45]。迟发穿孔发生率为0.25%～0.45%[46,47]，可在内镜下或通过手术进行夹闭或修补。目前，关于胃ESD术后迟发穿孔的研究极少，术者主要依靠自身经验来选择迟发性穿孔的处理方式[9,41]。

胃ESD相关出血包括术中即刻出血和术后迟发出血[41]。由于缺乏统一的定义，不同研究报道的出血发生率有极大差异[40,41]。术中出血发生率22.6%～90.6%。术中应用ESD刀电凝或止血钳钳夹可有效止血[9,40,41]。钛夹夹闭止血仅用于止血钳无法控制的术中出血，因为钛夹可干扰ESD操作[9,41]。迟发出血发生率0%～15.6%。Libanio等[48]meta分析显示男性、心脏疾病、抗栓药物使用、肝硬化、慢性肾脏疾病、肿瘤直径>20 mm、切除组织直径>30 mm、肿瘤位于小弯侧、平坦凹陷的肿瘤形态和溃疡形成均为迟发出血相关的独立危险因素。ESD术后预防性使用凝血酶和选择性动脉钳夹等预防性措施无法有效减少术后出血发生率[49,50]。近年来，研究[51～54]表明ESD术后内缝合黏膜关闭创面或应用聚羟基乙酸(polyglycolic acid，PGA)膜覆盖创面可减少术后出血的发生率，但目前尚无随机临床对照试验证实这些新措施的效果。ESD术后患者常规应用质子泵抑制剂(proton pump inhibitor，PPI)促进溃疡愈合，但术前预防性应用PPI不能减少术后迟发性出血的发生率[55]。

4 小结

ESD治疗符合绝对适应证、扩大适应证的EGC可获得较好的疗效。ESD治疗EGC术后应密切随访，定期复查胃镜。EGC的术前诊断不准确可导致非治愈性切除。指南要求非治愈性切除患者应追加手术，但部分研究表明部分非治愈性患者可不追加根治性手术。未来的研究应致力于提高EGC术前诊断的准确率，并进一步优化ESD治疗EGC的适应证。