进展期胃癌术后腹腔热灌注化疗的研究进展

胃癌是全球危害人类健康的重要疾病，其病死率仅次于肺癌和肝癌，位居恶性肿瘤第3位［1］。目前，胃癌根治切除术为主要治疗方法，但患者术后复发率为50%～70%，术后5年生存率仅为30%。现阶段临床对胃癌切除术后出现肿瘤复发的相关机制尚未明确，化疗方案和分子靶向治疗可有效改善术后复发患者的预后，但效果均不理想。随着外科手术、放化疗水平不断提高，胃癌患者预后效果得以明显改善，术后5年生存率大幅提升，而术后复发及转移是导致患者死亡的重要原因［2］。近年来有研究［3］指出术后腹腔残留癌细胞以及微小癌灶是胃癌患者复发和转移的重要原因。因此，在胃癌患者外科手术治疗后，以手术、放化疗以及靶向治疗的多学科综合、序贯治疗为主，包含术后辅助化疗、术后单纯放疗、术后同步放化疗、新辅助化疗等多种治疗模式逐渐广泛应用，但长期临床实践表明上述常规治疗方案在改善患者预后效果方面作用有限［4］。

有效清除术后腹腔残留癌细胞被认为是治疗胃癌的关键，腹腔热灌注化疗主要是利用药物热疗以及化疗的双重作用，最终提高化疗药物消灭肿瘤细胞效果，改善胃癌患者恶性腹水症状同时提高其生存质量［5］。腹腔热灌注化疗技术因具有独特的药物动力学特征，引起国内外学者广泛关注，相关研究表明腹腔热灌注化疗在预防局部进展期胃癌术后腹腔种植以及肝转移方面疗效确切［6］。有研究［7］指出腹腔热灌注化疗在抑制胃癌术后复发转移中发挥着重要作用。本文旨在对进展期胃癌术后腹腔热灌注化疗研究进展进行综述。

1 腹腔热灌注化疗的发展历程

腹腔热灌注是临床中最早使用的化疗途径之一，其可有效提高药物杀灭肿瘤细胞的效果，作用机理主要基于正常组织及肿瘤组织对温度敏感度不同。研究表明［8］正常组织细胞可持续耐受47℃达1 h，而持续耐受43℃1 h是肿瘤细胞不可逆损害的临界温度，热灌注化疗不仅可诱导肿瘤细胞超微结构改变，提高细胞膜对化疗药物渗透性，促进药物渗入癌细胞内，还可抑制肿瘤细胞损伤修复，促进抗肿瘤药物吸收，提高患者机体免疫力，有效抑制肿瘤细胞多药耐药基因表达。腹腔热灌注化疗在预防和治疗胃癌、结直肠癌、卵巢癌等恶性肿瘤复发转移中具有独特临床疗效。相关研究［9］指出胃癌腹膜转移者实施腹腔热灌注化疗治疗后，可延长生存期2年左右，证实了腹腔热灌注化疗在改善患者预后方面的积极作用。

自腹腔热灌注化疗应用以来，国内外学者对其技术方法进行不断改进，从最初简单的灌注液加热后直接灌入，到精准腹腔热灌注化疗技术，相关设备得以不断创新和改进，逐渐演变为高精准度控温的持续循环腹腔热灌注技术方案［10-11］。传统腹腔热灌注化疗疗法因温度控制较难达到精准效果，存在安全隐患，临床上较难科学地评估其安全性、有效性［12］。随着腹腔镜外科的发展，其在腹腔恶性肿瘤切除或腹腔探查基础上辅助腹腔热灌注化疗，充分利用微创外科优势，同时避免不必要的手术切除所带来损伤，有较好的临床应用前景［13］。

2 热灌注化疗方法的变迁

从热灌注化疗首次在临床上运用至今，国内外学者为提高热灌注化疗临床应用的安全性和有效性，不断探索热灌注化疗的治疗方法，经过多年的发展演变，加之有关热灌注化疗设备的不断出现及改进，热灌注化疗治疗方法逐步得到完善［14］。

2.1 灌注液加热后直接灌注法

灌注液加热后直接灌注法是最早应用于临床中的热灌注化疗方法，在开腹手术后患者治疗早期中有应用。在患者开腹手术后将混合含有化疗药物的温热灌注液直接灌入患者的腹腔内，并在腹腔内保留一段时间后吸出，或在腹腔穿刺后将灌注管留置或术中在腹腔内留置（其中混合有化疗药物的温热灌注液），灌注液直接灌入患者腹腔中，保留一段时间后将灌注液放出或让其自然吸收。该方法有操作简便、无需特殊设备、疗效尚可等特点［15］。但因人类机体有较强的体温调节系统，灌注液的热量散失较快，腹腔内高温维持时间不长，较难满足维持腹腔内一定时间段的恒温要求，易引发腹腔内温度大幅变化［16］。该方法适用于腹腔内高温维持时间要求不长的患者，但禁止应用于体温变化较大、腹腔内高温维持时间要求较长的患者。

2.2 腹腔灌注液内生场持续加热灌注法

腹腔灌注液内生场持续加热灌注法指在腹腔穿刺中将灌注管留置或术中在腹腔内将灌注管留置，使患者仰卧在内生场热疗机治疗床上，电极板放置在患者腹腔的上、下、左、右4个象限部位，在电极板与皮肤间加用冰袋；内生场开始升温后将温热生理盐水（含有化疗药物）灌入腹腔内，治疗完毕后，将灌注液放出或使其自然流出［17］。该方法可维持患者治疗期间腹腔内温度稳定，较好地解决腹腔内高温维持时间不长的难题。但该治疗方法较难精确测量腹腔内的实际温度，仅可基本确保腹腔内温度不超过治疗温度，这意味着腹腔内温度分布不均匀。由于电极加热部位温度过高，需在电极加热部位放置冰袋，治疗期间需变换患者体位，避免出现皮肤热损伤，但对于身体较虚者较难适用，不便于临床推广［18］。

2.3 恒温水浴箱或微波持续升温灌注法

恒温水浴箱或微波持续升温灌注法指剖腹探查术后在腹腔上、下、左、右4个象限处将灌注管和引流管放置，恒温水浴箱持续加温灌注液至设定的治疗温度，将灌注液采用动力泵灌注到患者腹腔中，灌注液自然引流出体外后，进行非循环灌注，或将灌注液流至专用的灌注袋内进行循环灌注［19］。该方法具有操作简便、经济实惠等特点。目前，国内腹腔热灌注化疗治疗方案大多是在该种治疗方案基础上进行，其不仅改进了灌注液加热方式，且通过持续或间断的循环，运用持续升温方式对灌注液温度进行有效控制，较好地弥补了上述两种方法（单纯加热、内生场加热）的不足，此外该种方法治疗中腹腔灌注液是流动状态，有利于化疗药物与肿瘤转移灶全面接触，在外科手术患者中具有广泛应用价值。该方法同样存在不足，如灌注液温度不稳定、易受灌注速度影响（灌注缓慢较难补充机体的热量散失。灌注过快温度将达不到设定高度）、可控性较差，灌注液易在腹腔内陷凹部位聚积，化疗药物较难与残存癌细胞和病灶完全接触，导致临床治疗效果不理想［20］。

2.4 高精度持续循环热灌注化疗法

随着医学技术不断革新，高精度持续循环热灌注化疗法逐渐应用于临床，该方法采用专用高精度控温腹腔热灌注化疗设备，在恒温水浴箱或微波持续升温灌注法基础上进行有效改进，采用内外两条循环管路，灌注液在腹腔与灌注袋间循环流动部分作为内循环管路，体外管路为外循环管路。需采用加热器补充内循环管路热量损失，两者可通过热交换器开展热能传递，电脑对其进行自动控制，可确保腹腔内温度恒定在设定的治疗温度，具有操作简便、安全性好等优势［21］。

综上所述，目前随着腹腔外科技术不断发展，腹腔热灌注化疗疗法在微创外科领域被广泛应用，在外科手术中具有较好的辅助治疗作用，临床应用前景良好。

3 单纯热灌注化疗与腹腔热灌注化疗疗效对比

单纯热灌注化疗指在患者开腹手术后将混合有化疗药物的温热灌注液直接灌入患者腹腔内，在患者腹腔内保留一段时间后吸出，其不仅操作简便、经济实惠且有一定效果，但温度控制不够准确，较难达到高度无菌原则，临床适应存在一定局限性［22］。腹腔热灌注化疗是指将含有化疗药物的灌注液精准恒温、循环灌注以及充盈腹腔维持在一定时间内，对腹膜的种植转移进行预防和治疗［9］。随着现代生物技术不断发展以及腹腔热灌注化疗法在临床中普及应用，其逐渐实现精准化（包含精准控温、精准定位和静注清除）和规范化［23］。目前腹腔温热灌注化疗仪逐渐应用于临床，其可高精度控温，全面清除脏器间脱落癌细胞、纤维素以及坏死组织，有助于药物吸收以及渗透，明显地提高腹腔治疗疗效，降低局部高药物浓度所致的肠黏连、化学性腹膜炎等并发症发生率［24］。

有研究［25］对腹膜转移癌患者减瘤术后施行单纯热灌注化疗，治疗中将灌注液注入腹腔内保留90 min，每隔15 min搅拌1次确保药物分布均匀，结果显示患者中位生存期为29.5个月，1、3年生存率分别为78.2%、46.3%，提示单纯热灌注化疗对预防及治疗恶性肿瘤患者达到较为满意的效果，但治疗后患者常伴随发热、体温波动较大、头晕等不良反应。姚春梅等［26］对进展期胃癌术后患者行腹腔热灌注化疗，术后1、2年总生存率分别为84.38%、90.63%，不良反应以恶心呕吐等为主。张跃等［27］对比了腹腔热灌注化疗与单纯静脉化疗在控制进展期胃癌术后复发转移方面的效果差异，结果显示术后3年试验组腹膜转移率为16.2%（6/37）明显低于对照组的38.5%（15/39），试验组腹腔淋巴结转移率为24.3%（9/37）明显低于对照组的53.8%（21/39），试验组肝转移率为5.4%（2/37）明显低于对照组的23.1%（9/39）。陈瑞云等［28］研究胃癌术中腹腔热灌注化疗对术后胃肠道功能恢复的影响，结果显示术后腹腔热灌注化疗患者肛门排气时间（49.00±16.11）h、排便时间（75.56±10.02）h、腹胀积分（2.44±1.50）分、恶心呕吐积分（2.67±1.57）分及症状总积分（5.11±2.08）分与对照组的（53.67±17.88）h、（75.22±11.02）h、（2.89±1.45）分、（2.77±1.66）分、（5.67±2.20）分比较无显著性差异，提示采用43℃的治疗温度、400 mL/min的灌注速度对术中胃癌患者进行腹腔热灌注化疗1 h，并未明显延长患者胃肠功能恢复时间，对患者术后胃肠功能恢复无显著影响。

综上所述，腹腔热灌注化疗在临床中应用的安全性和有效性较单纯热灌注化疗更具有优势。

4 结语

腹腔热灌注化疗作为一种新型辅助治疗方法，利用高温细胞热损伤与化疗药物抗肿瘤的协同作用和机械冲洗作用，杀灭肿瘤细胞、抑制DNA合成并破坏肿瘤细胞代谢生长，有效抑制化疗后肿瘤细胞的生长，明显降低肿瘤患者局部复发以及远处转移率，在改善肿瘤患者预后方面具有积极临床作用。目前越来越多医疗机构认可并推广腹腔热灌注化疗方案，通过不断改进，腹腔热灌注化疗相关设备及各项技术参数均明显提高，促进了该技术在临床中的推广应用［29］。但该技术在临床应用中仍存在控温精度差及安全系数不高、设备引进条件不达标等缺陷，造成治疗疗效欠佳的同时，易出现相关并发症的情况。在未来的推广工作中亟需注意上述问题，从而推动腹腔热灌注化疗技术的发展。