从温病学斑疹论治探析肿瘤分子靶向药物相关皮肤毒性的中医药应对策略

蒋梅， 纪丽芝

1.广州中医药大学第一附属医院，广东 广州 510405；2.广州中医药大学第一临床医学院，广东 广州 510405

分子靶向药物对某些特定人群，如慢性髓细胞白血病Philadelpia染色体形成，晚期非小细胞肺癌EGFR 基因19，21外显子突变者，产生了传统治疗无法企及的卓越疗效。然而，随着各类靶向新药争相上市，其带来的高频率皮肤毒性也迅速揭开了神秘的面纱。丘疹脓疱样疹、皮肤干燥瘙痒、甲沟炎或甲裂、黏膜炎症、皮肤光敏反应等相关皮肤毒性使肿瘤患者在获得“生存期”的同时付出了“生活质量(Quality of Life，QOL)”的代价，甚至造成治疗中断。随着肿瘤诊治模式的转变，QOL 已经逐渐成为当代肿瘤界专家学者的关注热点，国际医学界对分子靶向药物相关皮肤毒性的关注角度正悄然发生改变，从最初的未给予治疗到2011年癌症支持疗法多国学会(Multionational Association for Supportive Care in Cancer，MASCC)成立专门的皮肤管理协作组[1]，2014年中华医学会呼吸病学会肺癌学组牵头编写《晚期非小细胞肺癌分子靶向治疗专家共识(2013 版)》[2]，其中详细解释了皮肤毒性的处理。从病因病机及临床表现来看，靶向药物引起的皮肤毒性与温病斑疹有诸多类似之处，中医温病学说在长期研究温病的发生发展规律中积累了治疗斑疹的丰富经验，以温病理论指导制定肿瘤分子靶向药物相关皮肤毒性的中医药应对策略，对充实中医学科内涵，推动中西医结合研究具有重要意义。

1 分子靶向药物药性属温，邪犯气营

从引起皮肤毒性的肿瘤分子靶向药物种类来看，主要有3 类：①以厄洛替尼为代表的EGFRTKI靶向药物：发生频率约为50%～90%[3-5]，出现时间集中在用药后的1～2 周，表现为散在性或融合性痤疮样的滤泡疹，皮疹多密集，体积大，主要分布于躯干、面部、颈部和头皮。皮疹出现的常见顺序为：头面部→前胸后背→颈项部→腹部→腹股沟→会阴、肛周及四肢。②以索拉菲尼、瑞戈非尼为代表的VEGF-TKI：引起手足皮肤反应(hand-food skin reactions，HFSR)，发生率高达33.8%[6]，出现时间在给药后2～4 周，表现为承重部位受累，如手指尖、脚后跟、脚趾跖间皮肤区域麻木感、触痛、红斑，继而几周后出现皮肤发疱，过度角化，发干、皲裂、脱屑等，影响运动、功能和承重。③阻断EGFR 的嵌合体IgG1 的单克隆抗体—西妥昔单抗(Cetuximab)，其皮肤毒性发生率高达80%[7]，表现为痤疮样皮疹、甲沟炎、干燥病、剥脱性皮炎、瘙痒、皮肤皴裂以及毛发改变，可能造成泪液功能障碍综合征、眼睑炎、眼睑皮肤皮疹/充血、睫毛的改变(睫毛粗长及倒睫)。

在“中患药毒”、“药毒疹”等中医疾病范畴中，“毒”意指药物之偏性，是药物所以能“补偏救弊”、赖以治病的物质基础。张子和《儒门事亲》也言：“凡药皆毒也，非止大毒、小毒谓之毒，虽甘草、人参，不可不谓之毒，久服必有偏胜。”根据皮肤毒性的出现特征性表现：皮疹、脓疱、红斑、瘙痒等，分子靶向药物引起的药毒之性应属温热性。从发展的时间规律上看，初起红疹，后期可至发泡、干燥、皲裂、脱屑，符合热病伤津耗液，阴液亏损，血燥生风等病机变化，如刘完素《素问玄机原病式》言：“诸涩枯涸，干涸皴揭，皆属于燥。”其演化规律亦符合热病。

温病病名首见《内经》，《素问·六元正纪大论》曰：“初之气，地气迁，气乃大温，草乃早荣，民乃厉，温病乃作。” 金元时期刘河间(守真)提出：“六气皆从火化”，创立双解散，防风通圣散等方剂，开创了清热解毒法治热性病之先河。明末清初，瘟疫病大流行，吴又可著《疫病论》阐述与传统伤寒截然不同的治法，其后清代叶天士《温热论》、吴瑭《温病条辨》等著作形成了完整理、法、方、药的温病学说理论体系。分子靶向药物相关皮肤毒性相当于外来温热毒邪致病，其病机病理及用药可以温病学卫气营血辨证论治体系进行指导，制定行之有效的中医药应对策略。

斑疹是外感温病的常见体征，其出现于体表，古代温病学家易于通过辨别其形态、色泽变化推断病机、预后。然而，“温病”斑疹与靶向药物引起的药疹尚不能简单等同。叶天士《温热论》云：“凡斑疹初见，须用纸燃照看。胸背两胁点大而在皮肤之上者为斑，或云头隐隐，或琐碎小粒者为疹”。温病学中，“斑”的形态特点是抚之不碍手，压之不褪色[8]，类似于传染性疾病导致的出血斑。药疹初期所致的红斑为炎症性红斑，是由于真皮内血管暂时性扩张、充血而致皮肤呈红色，用手指压迫时红色可变淡或完全消失，而后期色素沉着是表皮或真皮色素改变所致，压之才会不褪色。可见皮肤毒性导致的红斑皮疹其病因病机循“疹”论更为相宜，而温病论“斑”多由温热病邪炽于阳明，灼伤血络，血从肌肉外溢而致，有“肌衄”之谓，乃气血两燔之征象，其病机论述显然不适合药物初期引起的炎症性红斑。然而，限于历史认知条件，在温病古代文献中，常有出现斑疹混杂一谈的情况，而温病发病迅速，变化多端，多有“发斑夹疹”表现。如吴鞠通《温病条辨》言：“吴又可有托里举斑汤，不言疹者，混斑疹为一气也。”余师愚在《疫疹一得》中亦指出：“有谓疹可治而斑难治者，殆指疫疹为斑耳”。靶向药物导致皮肤毒性呈多形性，红斑、丘疹、脓疱疹、脱屑均见，临床辨证应取其病机特点灵活应用，而不必拘泥于表象。

就温病的发病途径，叶天士提出“温邪上受，首先犯肺”，吴鞠通在《温病条辨》中说：“凡病温者，始于上焦，在手太阴(肺)”。从临床实际来看，虽然靶向药物或从口服，或从静脉进入人体，但“肺主皮毛”，其导致的皮肤毒性，从脏腑病位而言，仍可认为其始犯于肺。其直犯肺气，气机升降失和，热毒外溢肌肤，津液运行不畅，瘀阻脉络，表现为皮脂腺及滤泡上皮的损伤，以红斑、丘疹为主，而并非如温病伴有发热、鼻塞等肺卫表证；数周后温邪热变，传里入营，郁于血络，外显于肌表而成脓疱样皮疹，局部破溃，可出现剧烈瘙痒，此期可流连气分，或里结阳明，或裹挟湿温，因体而异。此期症状明显，变证较多，可能造成药物减量或终止治疗；后期皮疹发出则神清气爽，外解里和，邪透疹消，留余热伤阴，见结痂后色素沉着。可见，药疹始发与温病有所区别，其首责之肺气，犯及气营。其发病过程中，体质易感性导致温邪从热速变，或流连、里结、夹湿、伤阴，出现变证。其病性属温热性质，病位在于气、营，主责脏腑在于肺。

2 寓治于防，“清”、“透”、“和”法内外兼治

2012 年美国临床肿瘤学年会上一项针对皮疹出现的时间窗研究报道，厄洛替尼继发的皮疹大多数在2 周内出现，峰值在3 ～5 周，随后逐渐减退，如非必须，不应减量，出疹时间达10 周的患者，总生存期(overall survival，OS)较好[9]。正如中医传统理论所云，药物毒性乃以偏纠偏，并不可怕，选择在发病的时间窗内缓解症状，可增强患者耐受性。目前中医药联合分子靶向药物已在我国临床中得到广泛应用，并取得了成效[10-11]。

2.1 辨证内治

因肿瘤患者先天禀赋不耐，或为血热、湿盛之体，在遭受药毒内侵后，蕴热中毒，伏于血分，血热妄行，溢于肌表则见红斑泛布，疹色鲜红；脾虚不运，蕴湿化热感毒，湿热毒邪发于肌肤则糜烂，渗出；热入营血，气血两燔则见紫斑，血疱；病久反复发作，热入阴血，气阴两伤则见低热缠绵不退，皮疹呈暗红色斑及大片剥脱，最为严重。可见，辨证属风热，湿热、血热、火毒及气阴两伤所致。靶向药物引起的皮疹初期多为风热，后期可见湿热、血热、气阴两伤、脾胃虚弱之证。有学者通过对口服特罗凯肺癌患者出现相关药物性皮疹后中医体质特点进行研究，提示根据特罗凯相关药物性皮疹肺癌患者的体质因素的变化，辅以清热、解毒、凉血、化湿为主的中药治疗可能为预防和减少口服特罗凯患者药物性皮疹的发生提供选择[12]。鉴于靶向药物相关皮肤毒性的发生规律，可用温病学斑疹论治法指导进行分期治疗。

药疹未起或初起之时，多为稀疏丘疹，散发头面之表。美国MASCC专家组组长Lacouture 教授在2015 年第20 届NCCN 会议上针对靶向治疗药物相关皮肤毒性的治疗提出，最佳治疗策略是早期干预，这是预防癌症治疗皮肤副作用恶化的关键[9]。预防性治疗可以减少患者皮肤损害或防止恶化，推荐患者开始靶向药物治疗后，皮肤毒性发生之前，应准备好能有效治疗任何可能皮肤毒性的药物，如外用类固醇、口服抗生素、尿素等保湿剂，而在这一阶段予中药内服具有一定的临床优势。如叶天士《温热论》云：“在表初用辛凉轻剂。挟风则加入薄荷、牛蒡之属，挟湿加芦根、滑石之流，或透风于热外，或渗湿于热下，不与热相搏，势必孤矣”，治法为宣透解表，用药轻、灵，代表方银翘散方中取荆芥穗、淡豆豉之辛味以散表邪，虽其性温，但配入清凉药中，“去性存用”；银花、连翘、淡竹叶、薄荷皆辛凉而质轻，轻清宣透，祛除在表在上之邪，全方选药均为质轻气薄之品，是“治上焦如羽，非轻不举”的治法代表方。既往有报道指出银翘散加减在药疹治疗中具有较好的治疗效果[13]。

药疹极期，药毒热入营分，燔灼营血，泛溢肌肤，心营受扰，血燥生风，则见红斑范围扩大成片，极度瘙痒，但靶向药物所致斑疹多松浮、朗润，可知预后为顺，正如余师愚《疫病篇》云：“余断生死，则又不在斑之大小，紫黑，总以其形之松浮紧束为凭耳”。如温热初入营分，遵“入营尤可透热转气”，仍不减银花、连翘、竹叶，以清热解毒、促营分之邪外达；进而阳明热盛，则加清胃泄热，凉血化斑之品，如以石膏为君药的清瘟败毒饮，犀角、玄参清营凉血解毒，丹皮、栀子、赤芍泄肝经之火，生地、知母抑阳扶阴救水，加桔梗、竹叶载药上行。有学者曾指出清瘟败毒饮加减治疗包括药毒在内的多种严重皮肤病的效果良好[14]。若脾胃素弱，邪从湿化，中焦气机受遏，脾胃气机不利，湿温裹挟，出现舌苔厚腻，皮肤起水泡、脓疱疹、泄泻等太阴证表现，可效薛生白《湿热病篇》分消走泄，宜霍梗、寇仁、杏仁、苍术、半夏、石菖蒲、六一散等味，当代温病名家刘仕昌先生认为“斑宜清化、疹宜透发”，斑疹兼挟湿邪者，可加茵陈、扁豆花、滑石、芦根等以加强祛湿利尿，使湿热之邪分离，则病易愈[15]。

药疹后期邪毒已透，余热未清，热邪易伤阴耗液，肌肤失润，则肌肤干燥脱屑，此时观舌有无津液，可明阴液受伤程度，“留得一分津液，便有一分生机”，可加麦冬、生地等甘寒之品滋养胃阴，切不可大剂苦寒，伤伐脾胃。但“恐炉烟虽熄，灰中有火也”，酌加活血凉血和营之品，如丹参、赤芍、丹皮等，以活血化瘀，兼清血中余热，亦可改善后期皮肤色素沉着。此时间段内，靶向药物持续使用，肿瘤可能得到有效控制，从药疹治疗而言，已到消退期，治法应以调和为主，应用清润滋养加活血凉血药物平调机体，提高患者生活质量。

2.2 外治法苦寒、收敛药物为主

温病外治记载丰富，包括洗浴、灌肠、敷药、搐鼻、吹喉等五法，其中洗浴与敷药法可应用于药疹。清代吴师机云：“外治之理，即内治之理，外治之药，亦即内治之药，所异者，法耳”。临床报道，中药煎汤外洗、制剂外搽、膏剂外涂等是中医药治疗靶向药物相关性皮疹的有效方法[16]。近年有研究者设计外用金银花联合生肌膏和单用尿素软膏对靶向治疗后并发手足皮肤反应疗效的随机对照实验，研究对象是部分服用索拉非尼后出现皮肤毒性反应的晚期肝癌患者，其研究结果显示：金银花联合生肌膏对索拉非尼所致的皮肤毒性疗效较为可观[17]，可供借鉴。具体的中药外治法应以清热利湿、收敛止痒为原则，多采用苦寒类药物，其中金银花、苦参被认为是使用频率最高的药物[18]：局部红斑丘疹、瘙痒甚者，用炉甘石洗剂、三黄洗剂外搽。有糜烂渗液多者，以金银花、黄柏、地榆各30 g，水煎湿敷，渗出减少后，可用珍珠粉外扑。局部干燥结痂者，可外涂四黄膏、解毒膏。

2.3 治法禁忌析疑

吴鞠通在《温病条辨》指出辛温、升提、壅补在温病斑疹治疗所忌，中不可妄施。斑疹起缘于温热邪毒，轻用辛温之品无异负薪救火，徒增火势，非但无益而且有害。柴胡、升麻等药性升提，与火邪上炎之性相类，有助长邪势，增热动血的弊病。至于滥用补益则更有留恋邪气之患。正如《温病条辨·中焦篇》第22条所示“斑疹，用升提则衄，或厥，或呛咳，或昏痉，用壅补则瞀乱”。触犯禁忌，变证丛生。内经曰：寒者热之，热者寒之。阳证治法自当慎取于温，但如果过用寒凉也同样不能“致中和”，在斑疹证治中用寒无忌反而导致脾胃受损、邪遏热伏。应该看到，温病斑疹乃温病本身引发的体征，而肿瘤并发药疹除药毒病因外，尚有肿瘤本身邪毒致病，其病机复杂，治法用药禁忌还不能一概而论。但在药疹发生的时间窗内，对所提禁忌如辛温、升提、壅补、大苦大寒的药物应慎重考虑，以免影响靶向药物治疗效果。

3 小结

根据温病学说治斑疹理论基于卫气营血辨证，从斑疹形态、病机、理法、方药、宜忌等多个方面进行论述，对于中医药辨治肿瘤分子靶向药物相关皮肤毒性具有较为系统的指导作用。从疾病演变规律来看，温病学认为邪热内窜营分，从肌肤血络而出形成疹[6]，是邪出体外的一种方式，而靶向药物以温热之性进入机体，攻击癌瘤，导致皮疹或可视为导邪外出的一种表达，理应顺应发作规律。分期论治，既不可一味苦寒凉血，导致患者脾胃受损，也应避免过用辛燥温补，造成邪恋遏伏、疹发不畅，甚至影响靶向药物的抗肿瘤治疗效果。“在卫汗之可也，到气才可清气，入营犹可透热转气……入血就恐耗血动血，直须凉血散血”，按温病治则，单纯使用任何一种方药或治法均不可能获得满意疗效，唯有抓住病机规律，根据发疹时间窗、疹形特征、素体禀质，制定个体化的治疗策略，设计在中医理论指导下的阶段性用药方案，进行科学、规范的循证医学验证，提供令人信服的临床依据，才能充分发挥中医整体观、辨证论治的特色和优势，从而最大程度地发挥分子靶向药物的治疗效果，朝向“以患者为中心”、“生存期与生活质量并重”的人文化治疗目标前进。