《金匮要略》治瘀法对改善恶性肿瘤高凝状态的临证启示

陈嘉斌， 徐国暑， 陈伟， 余志红， 谢鑫灵， 柴可群，

1.浙江省立同德医院肿瘤科/柴可群名中医工作室，浙江 杭州 310000；2.浙江省中医药研究院中西医结合肿瘤研究所，浙江 杭州 310000

【关键字】恶性肿瘤；高凝状态；金匮要略

恶性肿瘤血液高凝状态是临床常见并发症。在此状态下，深静脉血栓发生率为正常状态下的4～7倍，是导致患者死亡的第二大原因[1-2]。临床指南推荐于早期深静脉血栓形成时使用低分子肝素，必要时也可以采用口服阿加曲班、利伐沙班等新型抗凝药以干预凝血因子Ⅹα、Ⅱα 等进而延缓深静脉血栓形成。指南对于血液高凝状态暂无明确用药建议[3]。笔者经研究提出，血液高凝状态与中医的血瘀病机以及瘀血病理产物密切相关，虽不完全等同，但可从瘀论治；不可一味见而攻之，其治重在祛瘀生新；瘀血已去而新血不生或血瘀未化而妄用养血，皆非其治，故当灵活治“瘀”[4]。瘀首见于《金匮要略》之中，而《金匮要略》在辨证辨病、遣方用药、治未病这三方面对恶性肿瘤临床诊治启发颇多[5]。故本文基于《金匮要略》治瘀法，探讨中医辨治恶性肿瘤血液高凝状态的思路与方法。

1 现代医学认识

恶性肿瘤血液高凝状态形成的机制主要是血小板功能异常以及血液凝固和纤维蛋白溶解功能异常[6]，与肿瘤细胞异常释放血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF)、血小板衍生生长因子(platelet-derived growth factor，PDGF)、基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMP)其中的MMP-2 等多种细胞因子损伤血管内皮细胞[7]以及肿瘤炎性微环境形成等相关[8]。使用化疗药物、抗血管生成药物及手术、放疗等治疗后易形成血液高凝状态，其血栓、出血等不良反应甚至形成癌栓的发生率明显升高[9-10]；血液高凝状态的形成可以进一步诱导肿瘤发生浸润、侵袭及远处转移，影响疾病预后[11-12]。临床中以检测凝血功能为主要诊断依据，主要表现为纤维蛋白原(fibrinogen，FIB)、凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、D-二聚体等指标异常，但其临床表现多不典型，而凝血因子、细胞因子等检测受限于技术、费用、诊断敏感度等因素并未大量开展，为临床监测及治疗带来了困难。

2 《金匮要略》治瘀法

“瘀”为瘀血、淤积和瘀疾的意思，这与中医症、证、病的逻辑结构相一致。治病必求于本，肿瘤瘀之所生，其本在于血也。《金匮要略》书中首提瘀血，其《惊悸吐衄下血胸满瘀血病脉证治第十六》有载“病人胸满，唇萎舌青，口燥，但欲漱水不欲咽，无寒热，脉微大来迟，腹不满，其人言我满，为有瘀血”，是为症状；“病者如热状，烦满，口干燥而渴，其脉反无热，此为阴伏，是瘀血也，当下之”，是为证候；其《五脏风寒积聚病脉证并治第十一》有载“积者，脏病也，终不移；聚者，腑病也”，是为疾病。此作为提纲挈领，可指导临床诊治。

一般而言，先出现血瘀病机而后可见瘀血，然恶性肿瘤亦可先见瘀血而后出现血瘀病机；结合实际，临床中恶性肿瘤患者的典型血瘀证并不常见，但血瘀病机常常为医家所忽略，且其多表现为与寒、热、痰、毒等病机夹杂[13-14]，亦有学者将其归纳为因虚、实、毒、治而致瘀[15]。纵使病机复杂，临证时常常投以活血之品，提示治必重血，当明辨轻重缓急，随证治瘀。

轻证者，其病机多与寒凝、血虚、气滞相关，如《五脏风寒积聚病脉证并治第十一》所载“肝着，其人常欲蹈其胸上，先未苦时，但欲饮热，旋覆花汤主之”，于血瘀轻证时即以温通气血为治；如《妇人妊娠病脉证并治第二十》所载“妇人怀娠，腹中㽲痛，当归芍药散主之”，虽为绞痛，治以养血调气、健脾祛湿为要；如《妇人产后病脉证并治第二十一》所载“产后腹痛，烦满不得卧，枳实芍药散主之”，以破气活血为治。其治之要，在于明辨病机，从因论治，先于成瘀之时即可干预，辨证施以温、补、和法，令其血气条达，而致和平。

重证者，与瘀血病理产物的严重程度密切相关，当随其所得而治之。譬如《妇人产后病脉证并治第二十一》有载“产妇腹痛，法当枳实芍药散，假令不愈者，此为腹中有干血着脐下，宜下瘀血汤主之”，瘀血已成故重用虫类药以搜剔瘀血为治；再如《妇人杂病脉证并治第二十二》有载“妇人经水不利下，抵当汤主之”，瘀血内盛则增其药力以攻逐瘀血为治；及至如《血痹虚劳脉证并治第六》所载“五劳虚极羸瘦，腹满不能饮食，食伤、忧伤、饮伤、房室伤、肌伤、劳伤，经络营卫气伤，内有干血，肌肤甲错，两目黝黑。缓中补虚，大黄蟅虫丸主之”，则以祛瘀生新为治。其治之旨，遵血实者宜决之，用药峻猛，中病即止，令其瘀血得去，血气复生。

缓证者，瘀血与血瘀并见而多以血瘀为主，如《妇人妊娠病脉证并治第二十》有载“妇人素有癥病，经断未及三月，而得漏下不止，胎动在脐上者，为癥痼害……所以血不止者，其癥不去故也，当下其癥，桂枝茯苓丸主之”，以温通血脉、缓消渐散为治；如《妇人杂病脉证并治第二十二》有载“曾经半产，瘀血在少腹不去……当以温经汤主之”，以温经散寒、活血补血为治。缓则治其本，血气者喜温而恶寒，治当善用温通之法，令其血气流通、化瘀消癥。

急证者，瘀血与血瘀并见而多以瘀血为主，如《疟病脉证并治第四》有载“此结为癥瘕，名曰疟母，急治之，宜鳖甲煎丸”，以活血祛瘀、软坚散结为治。急者多易变化，易与水热互结，如《妇人杂病脉证并治第二十二》有载“妇人中风……此为热入血室，其血必结……小柴胡汤主之”，“妇人少腹满如敦状……此为水与血俱结在血室也，大黄甘遂汤主之”，故初起尚可以和解少阳为治，血水蓄结则当破血下瘀、峻攻逐水，缺一不可。急则治其标，阻其快速进展，以免变生他邪。

此外，参《金匮要略》中酸枣仁汤、甘麦大枣汤、当归贝母苦参丸等经典条文，结合既往所提“情志致病、情志治病”观[16]，归纳提出“瘀郁相生”[4]，即需重视“情志致瘀”，此五脏皆可，并非肝失疏泄而独有。《重订严氏济生方》有载“有如忧、思、喜、怒之气，人之所不能无者，过则伤乎五脏，逆于四时，传克不行，乃留结而为五积”。血瘀病机可促使气血瘀滞，进而相火妄动、肝气郁结，可横逆犯脾、可化热耗血、可化火伤精，使得心神不宁、气机失调、五志过极；而气机郁结也可加重血瘀状态、甚则化热化火，加速瘀血形成[17]。故治“瘀”亦当注重从肝论治[18]，若疏肝不养血、活血不行气，则治瘀难以奏效。

《金匮要略》治“瘀”诸法不离“虚虚实实，补不足，损有余”之旨，当明晓血瘀病机演变过程及其病理产物，洞悉演变趋势，治其主要者；于未成时先从因论治，于成时急则治其标、祛瘀生新，缓则治其本，化瘀消癥，同时兼顾瘀郁，为临床治疗恶性肿瘤高凝状态提供了思路与方法。

3 中医辨治恶性肿瘤高凝状态

恶性肿瘤高凝状态从瘀辨治，在治则治法上并非一味正治，在选方用药上也绝非简单投以活血化瘀之品。治“瘀”与治瘤，也难以截然分开。故当从因论治，病证结合，融入现代科学研究成果而组方用药，改善恶性肿瘤高凝状态。

3.1 审证求因，从因论治

恶性肿瘤高凝状态的用药周期较长，中医治瘀也难用一方一药而消除，究其原因，其寒、热、痰、毒之孰先孰后，难以一概而论；但刻下孰轻孰重、孰急孰缓，当审症求因、从因论治。伤于寒者，当寒者热之，施以淫羊藿、吴茱萸等温阳之品配伍当归以驱散脏寒、化生气血，亦可取桂枝温通络脉之性以助血运行；抑或取法旋覆花汤，投以旋覆花、佛手花、郁金等温通肝络；及至重证则可投以干姜、肉桂、附子辛温之辈以消散阴寒，早用则有伤血之虞。伤于热者，当热者寒之，施以生地黄、丹皮、水牛角片等养阴之品以清热凉血、滋阴生津，亦可取黄芩、板蓝根清热解毒之性以清化源流；抑或取法小柴胡汤，再此基础上合用赤芍、川芎等以调畅气血。伤于痰者，或当以温药和之，即参苓桂术甘汤之用而投以茯苓、炒白术等以健脾化湿；或以调和肝脾为治，即参当归芍药散之用而投以柴胡、枳实等以调和肝脾；《金匮要略》中所提之痰饮实多为饮，然湿聚成饮、饮凝成痰，难以彻分，且肿瘤多由痰作祟，故当常投以半夏、胆南星、竹茹等以寒热并治、正本清源。伤于毒者，多与肿瘤进展密切相关，清化癌毒之品应当于病证结合指导下运用，若用药一派寒凉或一味化瘀，必碍正气。

3.2 攻补兼顾，病证结合

恶性肿瘤高凝状态的中医病机多为虚实夹杂，治当补不足、损有余，补其气血亏虚、化解内生诸邪。纯血虚者，取法芎归胶艾汤，可据临床出血与否而化裁运用；若为血虚气郁故，则取法当归贝母苦参丸，贝母一味入肝经解气郁；若为血虚气滞故，则取法枳实芍药散，枳实一味行气导滞；若为血虚血寒故，则取法温经汤，温则消而去之；若为血虚阴虚故，则取法百合地黄汤，百合、生地黄酸甘化阴；若为血虚血亏故，则取法酸枣仁汤合当归散。至于活血之品，遵有是证用是方之旨而选用赤芍、川芎、丹参、红花、莪术等，活血化瘀、防治传变。若病及至后期而见血瘀重证，可辨证施以水蛭、桃仁、土鳖虫、鳖甲等破血之品，抑或选用下瘀血汤、抵当汤、大黄蛰虫丸、鳖甲煎丸等经方，治之从缓、不求速去，中病即止、祛瘀生新[19]。同时，针对肿瘤发生发展过程中所化生诸邪，临证当注重“病证结合、随证而治”[20]，内风多因阴不敛阳，可配伍水牛角片、白芍等以滋阴熄风；内寒多因阴寒痼结，当配以四逆汤、通脉四逆汤等以消散阴寒；内湿多因“血不利则为水”，或可配以猪苓汤以育阴利水[21]，或可配以五苓散以温阳利水；内燥多与内湿相挟[22]，治当培土生金以达水精四布、五经并行之效；内火多与癌毒灼血相关，故虚火宜敛、取法黄连阿胶汤，实火宜清，取法黄连解毒汤。另有遵循四时节气及五脏归经而用药，如春用藿香、夏用石菖蒲、秋用桑叶、冬用蜜麻黄；玫瑰花入肝、合欢花入心、佛手花入脾、款冬花入肺、沉香入肾，天人相应、五脏一体，增化瘀之效。及至癌毒，可适时投以蜈蚣[23]、地龙、土鳖虫等虫类药配伍三叶青、黄芩、藤梨根等共奏解毒散结之功，但虑其“传舍”之性[24]，需参考现代科学研究成果，合理组方用药。中医治瘀，以渐磨溃削、血气流通为旨，亦可通过抑癌而化瘀，绝非一味攻瘀。若不明其理，处方中必多见重剂猛剂，预后堪虞。

3.3 结合科研成果，丰富组方用药

研究表明，鳖甲煎丸具有抑制肿瘤血管拟态生成等作用[25]，能促使血管结构和功能正常化作用，改善肿瘤组织的乏氧状态[26]；大黄蟅虫丸具有直接改善深静脉血栓形成动物模型超微结构的作用[27]，为《金匮要略》治瘀法临床干预恶性肿瘤高凝状态及血栓形成初期提供了科学依据。临床常用的丹参、川芎等活血药物，研究发现具有诱导肺、胃等恶性肿瘤细胞凋亡，减轻细胞内炎性反应，降低肿瘤细胞黏附及胞内应答反应，逆转化药耐药及增敏等作用[28-31]，为中医活血化瘀方药改善恶性肿瘤高凝状态提供了药理学依据。中医药通过促血管正常化、抑制肿瘤及细胞因子等机制发挥作用，并于临床中表现为FIB、PT、D-二聚体等指标恢复正常，其并非运用某一味药物、某一张方剂针对某一指标的单向治疗思维。笔者既往对肺癌、肠癌等500余张临诊处方进行数据挖掘研究，也得出了治瘀核心组方有“当归-生地黄”，“五味子-麦冬-红景天-丹参”[32-33]，即以养血活血为主法。并参仲景“角药”之用[34]，归纳总结得出急证化瘀角药“莪术-三棱-白芍”、取法鳖甲煎丸，治在破血逐瘀、阻其快速传变；重证化瘀角药“红花-桃仁-丹参”，取法大黄蛰虫丸，治在活血祛瘀、促进气血新生；缓证化瘀角药“当归-丹参-赤芍”，取法温经汤，治在养血活血、维系血脉运行；化瘀解郁角药“焦山栀-丹参-白芍”[4]，治在化瘀解郁、防治化火积瘀。验之于临床，我科晚期肺癌、结肠癌、胃癌等患者接受中医药协同化疗、靶向治疗或单用干预，抗凝药物使用总频次减少，出血或血栓风险降低，复发转移发生率并未显著增加，预后改善。

4 小结

中医辨治恶性肿瘤高凝状态，治重活血、养血、祛瘀生新，兼顾化解癌毒，即“见得一分血瘀，便用一分活血；增得一分血气，便化一分瘀血”之意。通过运用《金匮要略》治瘀方药促进气血循行、调畅情志、激发人体正气，必要时施以峻剂消癥化瘀，综合作用以达到缓解肿瘤相关高凝状态，抑制肿瘤进展，改善预后的治疗目的。当然，临床用药体会，多数患者干预1 ～2 月后其D-二聚体、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)等指标异常情况即可改善，部分患者需干预1 年甚至更长的时间，期间D-二聚体、纤维蛋白等指标仍有反复，故有待开展更大样本的真实世界研究来进一步优化中医、中西医结合治疗恶性肿瘤高凝状态的方案。