基于中医正邪学说关系浅析肿瘤免疫治疗的理论探讨

刘清华，王璐璐

1.石河子大学医学院第一附属医院肿瘤内科，新疆 石河子 832008；2.石河子大学医学院第一附属医院社区卫生服务中心，新疆 石河子 832008

引 言

自2014年9月FDA批准首例PD-1单抗帕姆单抗（pembrolizumab）用于治疗不可切除的或转移性黑色素瘤以来，肿瘤免疫治疗实现了突破性进展，取得了令人振奋的临床疗效，且不良反应相对较小。目前帕姆单抗已经有2项5年恶性黑色素瘤随访资料，正在向治愈标准迈进。该药已经累计获批14个适应症，成为广谱抗肿瘤药。另外，肿瘤疫苗HPV疫苗的推广使用，对降低罹患宫颈癌风险起到了积极作用。目前肿瘤免疫疗法主要包括免疫检查点抑制剂、联合免疫疗法、过继性T细胞疗法和肿瘤疫苗。免疫治疗被誉为人类最有希望攻克癌症的手段。同时，肿瘤免疫治疗获得了2018年度诺贝尔生理学或医学奖。但是，肿瘤免疫疗法仅对一部分患者有效，而且存在免疫相关不良反应。肿瘤免疫疗法的理论研究和临床实践仍然存在诸多悬而未决的问题。

全面深入地认识肿瘤免疫治疗显得尤为重要。众所周知，肿瘤免疫学是研究肿瘤的抗原性，机体免疫系统对肿瘤的免疫应答及肿瘤免疫逃逸的机制，寻找肿瘤预防和治疗方法的科学。受限于免疫学基础研究的进展，基于免疫监视和免疫逃逸的理论尚不足以解释肿瘤免疫治疗中遇到的各种理论与临床实践问题。正邪学说是中医阐释疾病发生的重要基础理论，在中医研究肿瘤疾病发生、发展及其防治规律上具有指导性意义。中医正邪学说与现代医学免疫监视和免疫逃逸理论有相似的一面。本文从此角度探讨肿瘤免疫治疗的理论基础、临床疗效和不良反应。

1 肿瘤免疫治疗基础理论

免疫监视学说的中心思想是：机体免疫系统具有完备精细的监视功能，能精确地分辨“自己”和“非己”的成分。它不仅能清除外界侵入的各种微生物，排斥同种异体移植物，而且还能消灭机体内突变的细胞，防止肿瘤生长，保护机体健康。每当免疫监视功能由于某种原因被削弱时，便为肿瘤的发生提供了有利条件；如果机体不具备免疫监视功能，人类肿瘤发病率会大大提高。然而，目前肿瘤免疫治疗的复杂机制远未阐明，仅是揭开了冰山一角。中医学认为，错综复杂的疾病发生发展中存在着正气和邪气两个方面。正邪相搏是疾病发生、发展病理生理过程中的基本原理。正邪学说认为，“正气不足，邪气踞之”是疾病发生的内在因素。正邪相搏贯穿于肿瘤发生发展的全过程。病邪侵入，正气奋起抗邪。正盛则邪却，邪胜正负则发病[1]。中医肿瘤学的观点认为，肿瘤的发生与发展亦遵循了上述规律。

1.1 病因层面

有关恶性肿瘤的病因，目前比较普遍认同的观点是遗传因素和环境因素相互作用引发肿瘤。不同的免疫状态对肿瘤的发生发展具有重要的影响。中医肿瘤学认为肿瘤病因包括内伤和外感。其中内伤病因中所述“正气亏虚”即指抵抗病邪的能力不足。相应于现代肿瘤学的观点，即为免疫监视和免疫清除能力不足。新近有研究表明，随着年龄的增长，T细胞的数量逐渐下降，衰退的免疫系统与癌症的发病率上升相关，提示免疫衰老导致患癌风险增加[2]。其实，传统医学理论早就认为随着人年龄的增加，脏腑经络功能衰退，以致正气不足，导致肿瘤发病上升。“正气存内，邪不可干”，“邪之所凑，其气必虚”就是对免疫力与致癌因素交互作用博弈的生动描述，亦富含深刻的哲学意义。另一方面，情志失调亦为内伤病因的重要组成部分。传统医学认为，情志失调损伤脏腑阴阳气血，削弱正气，降低机体抗邪能力。在古籍《素问》就有相关的描述：“忧、恐、悲、喜、怒，令不得其次，故令人有大病矣。”现代免疫学神经-内分泌-免疫网络理论的出现，从客观上证实了情志因素作为常见应激原之一参与了疾病的发生[3]。中医学蕴含着丰富的免疫学思想和内容。中医学的“整体观、平衡观、经络观”与现代免疫理论相辅相成。中医对肿瘤性疾病发病机制的认识例如“正气”，与现代免疫系统免疫自稳、免疫监视功能也具有相似的一面。在肿瘤发病过程中，情志致病的机制与免疫学功能紊乱亦有紧密关联。基于正邪学说的中医防治肿瘤实践，达到了“阴阳平衡、阴平阳秘”，提高人体免疫力，以增强抗癌能力，实现治未病、已病防变的目的[3，4]。

1.2 病机层面

中医肿瘤学认为，恶性肿瘤的发生发展病机涉及邪正盛衰、阴阳失调、气血失常和津液代谢失常等方面。其中邪正盛衰直接决定了虚实两种病理状态的形成和疾病的进退与转归。气兼具物质性与功能性，尤其强调其功能性。正气无论在物质层面还是功能层面均包含了现代医学中的神经-内分泌-免疫系统和代谢系统，其哲学层面的外延则更广[5，6]。既往中医研究观点认为，气的物质基础包括了基因和腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）。这两类物质承载着基因表达与调控、能量代谢的主要生理功能。针对肿瘤的免疫监视和免疫清除功能即为正气的部分功能。人们在肿瘤免疫治疗中发现总是那些微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）的患者有效，但又不是所有MSIH/dMMR患者均有效。而且，不同肿瘤表现为MSI-H/dMMR的比例存在差异。这体现了肿瘤免疫治疗疗效预测的可能性与复杂性。目前的研究认为，MSI-H/dMMR导致了基因突变、肽段位点漂移以及肿瘤微环境的改变[7]。著名中医肿瘤学家周岱翰亦指出，表观遗传学调控参与了肿瘤异质性、免疫逃逸等调控机制[8]。但是，其中具体的基因表达调控与修饰以及免疫调节机制并不明确。

基于邪正盛衰与虚实病机理论，邪气亢盛，表现为实；正气不足，表现为虚。虚实错杂并且彼此转化。气滞、痰结、瘀血、热毒为标属实；正气虚亏为本属虚。多数研究观点认为，虚证往往伴随机体免疫功能偏低[9-11]。同时，虚证患者的内分泌功能失调、免疫自稳状态较差，并且核酸代谢异常。这些均会导致基因突变、基因调控异常以及肿瘤微环境的改变。以肺癌为例，研究表明脾虚痰湿证候的特征性基因涉及癌基因、看家基因、细胞信号转导、能量代谢等基因表达改变，血清蛋白表达亦存在明显差异[12，13]。免疫组学是研究免疫相关的全套分子库，研究其作用靶分子及其功能的学科，它为从系统生物学层面揭示肿瘤发病机理提供了全新的理论视角。广义免疫组学整体或局部组织平衡原理是中医整体观与现代整合医学桥接理论基础之一，也是中医证候客观化研究的重要依据之一[14]。肿瘤发病过程中，邪正相搏的时相结局不同，肿瘤进展的时间和空间亦不尽相同。这些观点与上述现代肿瘤免疫治疗的理论研究观点不谋而合。

2 肿瘤免疫治疗临床疗效

基于精准医学的靶点预测，以免疫检查点抑制剂为主要代表的肿瘤免疫疗法在恶性黑色素瘤、肺癌等特定的肿瘤谱和患者身上取得了令人鼓舞的疗效。免疫检查点抑制剂之所以在恶性黑色素瘤治疗中首先取得突破，与T细胞免疫功能紊乱在皮肤恶性黑色素瘤发病中的主导作用机制直接相关。失去免疫监视和免疫清除作用的肿瘤细胞快速呈几何级数增长，表现为“邪实”。而在肿瘤免疫治疗的正邪相搏过程中，免疫检查点抑制剂恢复了免疫监视和免疫清除，实现了针对邪气“实则泻之”的治疗目的。

但是，目前肿瘤免疫治疗的整体有效率只有20%左右，这提示肿瘤免疫治疗还未能涵盖其他主要的免疫逃逸机制。基于既往研究，肿瘤形成免疫逃逸的机制至少涉及以下方面：肿瘤细胞的抗原缺失、抗原调变；肿瘤细胞MHC I类分子表达低下；肿瘤细胞共刺激信号异常；肿瘤细胞表达或分泌具有免疫抑制作用的分子；肿瘤细胞的凋亡抵抗作用；肿瘤细胞表达FasL，诱导肿瘤特异性T细胞凋亡；肿瘤细胞主动诱导机体产生Treg和MDSC抑制免疫应答；机体免疫功能低下或受到抑制。

扶正祛邪是中医肿瘤治疗的常用治则之一。扶正祛邪体现了中医治疗的整体观、动态平衡观和对立统一的辩证思想。恢复机体的阴阳平衡和内环境稳态是治疗的目标。目前认为，扶正祛邪治则与具体的治病八法均能调整人体的免疫功能。“免疫逃逸”是肿瘤发生在免疫学理论层面“之本”。不同肿瘤患者的机体免疫功能会随着时间、空间不断发生变化，尤其是直接影响肿瘤发生发展的免疫微环境状态会随之发生相应改变。所以，肿瘤免疫治疗应该兼顾动态恢复免疫内环境稳态和免疫平衡，才能够契合中医肿瘤治疗中辨证论治的原则。著名肿瘤免疫研究学者陈列平提出，肿瘤免疫治疗的理念应该逐渐由“免疫增强疗法”向“免疫正常化回归”[15]。这一治疗理念的转变与中医肿瘤治疗提倡的正邪阴阳动态平衡相一致。肿瘤属于多基因复杂性疾病，从肿瘤免疫学角度看，单个免疫调控的点或单层次不能正确地认识肿瘤免疫逃逸发生、发展的内在规律，尤其是对整体肿瘤微环境的机制探索上缺乏全面综合的认识，限制了对肿瘤免疫整体宏观上的把控与研究，同时也限制了临床上对肿瘤免疫治疗患者的筛选和疗效评估。在治则层面，扶正祛邪的应用强调攻补合理应用。与之相应，免疫增强疗法与免疫调节亦应该合理应用。

3 肿瘤免疫治疗不良反应及对策

免疫检查点阻断可以通过增强免疫系统的活性而引起炎症副作用，这些副作用常被称为免疫相关不良事件。以免疫检查点抑制剂为代表的肿瘤免疫治疗不良反应几乎涉及每一个组织器官，但免疫相关不良事件最常累及胃肠道、内分泌腺、皮肤和肝脏。中枢神经系统和心血管系统、肺、肌肉骨骼系统以及血液系统也可受累，但与前几个系统器官相比受累较少[16]。近期有研究分析了免疫检查点抑制剂治疗之后发生严重心肌炎的101例患者资料，警告使用这类疗法的患者要高度警惕这类肿瘤免疫治疗导致的免疫性心肌炎，目前没有有效治疗手段，死亡率高达46%[17]。免疫治疗相关不良反应为何发生，何时发生，如何治疗，为何有些反应仅出现在一部分患者身上，这一系列问题的确切机制均不明确，一般认为是免疫系统对正常器官的过度免疫反应引起的。因此，通过推迟给予检查点抑制剂，或者对于较为严重的病例，给予口服糖皮质激素或更多的免疫抑制剂从而诱导一过性免疫抑制，大多数免疫相关不良事件均可得到有效控制。可贵的是，中医在处理免疫治疗相关不良反应中独辟蹊径，应用中医药治疗取得了满意的疗效[18]。

应对肿瘤免疫治疗相关不良反应，阐明其内在机制是理论前提。然而，现代肿瘤学相对分割式的研究手段在客观上限制了对肿瘤整体宏观上的研究。在对恶性肿瘤的发生与发展上，点或单层次不能正确地认识肿瘤发生、发展的疾病规律，尤其是对恶性肿瘤的机制探索上缺乏全面综合的认识。现代医学治疗包括肿瘤在内的疾病过程中缺乏“辨证”这一层次的概念，难以因病论治，故而难以避免相应的不良反应。恶性肿瘤的发生虽然有一定的内在规律可循，但是不同罹患恶性肿瘤个体的疗效及不良反应却千差万别。这一点类似于每一个个体的免疫应答系统与反应截然不同。

基于中医证候理论，证候是疾病发展过程中某一阶段的病机概括，是机体内因和环境外因综合作用的机体反应状态，并随着病程的发展而相应发生变化。他山之石，可以攻玉。在一定程度上，证候可以用来解释肿瘤免疫治疗千差万别的不良反应。肿瘤免疫治疗的过程亦是正邪相搏的过程。患者个体证候复杂多变，尤其是那些真假虚实夹杂的证候，相对同质性的免疫治疗方案难免产生不良反应。以最常见的免疫检查点抑制剂免疫治疗所致皮肤不良反应为例：皮肤是人体最大的器官，免疫防御功能是皮肤的重要生理功能之一。皮肤组织通过调控T细胞分化等机制参与了神经-内分泌-免疫网络的整体调控[19，20]。免疫检查点抑制剂打破了自身正常皮肤器官的免疫自稳平衡状态，导致出现皮肤反应，其轻重缓急如同患者体质类型和证候一般复杂多样。故辨病与辨证相结合，是防治肿瘤免疫治疗不良反应有效途径。

4 结语与展望

随着2018年PD-1单抗药物在中国的上市，肿瘤免疫治疗将惠及更多中国患者。精准医学指导下的肿瘤免疫治疗也将进入一个新的发展阶段。基于系统生物学而诞生的精准医学是根据每个病人的个人特征量体裁衣式地制定个性化治疗方案。肿瘤是一类全身代谢障碍性疾病，其产生是一个多因素、多步骤、多基因作用的复杂过程，属于体细胞多基因遗传性疾病。传统医学中的正邪理论在肿瘤免疫治疗中广泛存在，渗透于肿瘤免疫治疗的各个方面。正邪学说有以物为本的基本出发点，对立统一的防治思想，控制肿瘤发展的质量互变规律。这与肿瘤免疫治疗的整体调控、回归免疫正常化理念和方法论有着异曲同工之妙，无疑为正邪学说与国际主流免疫治疗理论之间搭起了一座沟通的桥梁，也为中医药现代化研究提供一个契机。可以预见，随着更多从现代免疫学角度对中医正邪学说的研究和循证医学证据的积累，基于“方-病-证整合研究”的中医正邪学说能够为现代肿瘤免疫治疗提供更加客观、科学和标准化的诊疗指导。