蒙药治疗心肌缺血再灌注损伤的研究进展

宁小伟，苏和，张瑞芬*

(1.内蒙古医科大学，内蒙古 呼和浩特 010020；2.内蒙古自治区中医医院重症监护科，内蒙古 呼和浩特 010020)

心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)仍是世界范围内引起死亡的主要原因[1]，在我国，急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)死亡率迅速增加[2]。心肌缺血再灌注损伤(MIRI)是指在急性心肌梗死(AMI)恢复再灌注后心肌组织产生的不可逆性的损伤[3]。现阶段，心肌组织损伤的主要驱动因素包括线粒体功能障碍、心肌细胞Ca2+稳态紊乱、氧化应激、炎症反应和凋亡级联等[4-5]。因此，减少再灌注损伤对于挽救心肌组织具有重要的作用。近年来广大蒙医研究者的长期实践证明蒙药防治MIRI具有一定的优势。故探索蒙医对MIRI的认识及有效的蒙药干预途径对本病的防治具有重要的研究价值。

1 蒙医对MIRI的认识

蒙医学属于一种症状医学，其诊断分型是根据患者不同症状提出的[6]。冠心病与蒙医学中的“心刺痛”相对应，其蒙医病名“朱日很·哈特勒嘎”[7]。蒙医认为气候的变化、饮食、起居和突发因素的影响致使“三根、七素”功能失调，赫依血不通而发病[8]。AMI的蒙医证型可归为黏邪型，累及肺、胃及胃，黏邪型表现：胸骨后及心前区疼痛、喘息、气短、心慌、烦躁不安、汗出、四肢厥冷、恶心、呕吐、脉细而滑[9]。蒙医治疗冠心病以“清心、活血、镇痛”为总原则[10]。由此可见，AMI的发病是由多因素致病的结果，各种因素最终使赫依血运行失畅而出现一系列功能紊乱的症状。

2 蒙药抗MIRI的保护作用机制

蒙药防治MIRI的保护作用机制已成为近年来医家学者的研究热点之一，蒙医研究者根据“三根、七素、赫依血不通”的发病机制，采用“清心、活血、镇痛”的治疗原则，使用蒙药单味药、蒙医经典复方等来防治MIRI。主要集中在蒙药改善氧化应激、调控炎症反应、抑制细胞凋亡的研究上。

2.1 改善氧化应激损伤

氧化应激损伤是指机体受到侵害后活性氧产生增多、抗氧化能力降低从而产生的一系列功能损害[11]，缺血及再灌注过程中超氧负离子的产生增加，进一步促进活性氧(ROS)的产生增加，从而超出了机体内源性抗氧化防御体系的抗氧化能力[12-13]。

王敏杰等[14]用蒙古黄芪总黄酮(total flavonoids of Astragalus Mongholicus，TFAM)灌胃大鼠，采用结扎左冠状动脉前降支法制作MIRI大鼠模型，结果显示TFAM不但降低了心电图S-T段、减少心肌梗死面积，而且还能够抑制心肌酶(乳酸脱氢酶LDH、肌酸激酶CK)的释放、降低丙二醛(MDA)含量以及提高超氧化物歧化酶(SOD)的活力。综上可见蒙古黄芪总黄酮可抑制氧自由基产生，提高内源性保护物质，减少氧化应激反应的发生。Li Chunmei等[15]在观察广枣总黄酮对大鼠MIRI的实验中发现，其可以增加过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)、SOD的含量，进而发挥其抗氧化的作用。

在蒙医经典复方抗MIRI的应用中，田海广等[16]研究表明额尔敦-乌日勒预处理能够对MIRI过程中的心肌起到保护作用，具体表现在予以额尔敦-乌日勒预处理可改善SOD、GSH-PX、CAT、总抗氧化能力(T-AOC)含量以及降低MDA生成，表明其可减轻氧化应激损伤。彭春梅等[17]在观察蒙药扎冲十三味丸对MIRI大鼠的影响时发现给予蒙药扎冲十三味丸预处理可减少MDA、AST、LDH的含量，增加SOD活性，表明蒙药扎冲十三味丸可改善氧自由基对心脏的损伤。陆景坤等[18]开展了朱日很滴丸对MIRI的研究，运用H9C2细胞、Wistar大鼠和健康家兔进行实验，结果提示朱日很滴丸明显提高细胞活力，降低MDA含量以及提高SOD水平；并改善心脏收缩功能，减少CK、LDH的释放；还能延长正常家兔的凝血酶时间，明显降低纤维蛋白原(FIB)含量。刘丽娟等[19]采用离体大鼠心肌缺血再灌流法实验模型，阳性对照组予复方丹参滴丸处理液，结果表明与阳性对照组相比，冠心十味丸可明显升高心肌组织中SOD、Ca2+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶、Na+-K+-ATP酶的含量，同时能抑制CK、LDH的活性，并减少丙二醛(MDA)的生成。

2.2 抑制细胞凋亡

抑制细胞凋亡是研究MIRI的重要方向，细胞内凋亡调节蛋白的比例失衡会导致细胞凋亡的发生[20]。Li Chunmei等[15]在研究中发现广枣总黄酮不但具有抗氧化的作用，同时可降低Bax、提升Bcl-2的表达，从而抑制心肌细胞的凋亡。张青山、金哈布日等[21-22]用蒙药黄连-4汤防治心肌缺血再灌注损伤，结果发现预处理予蒙药黄连-4汤能改善细胞凋亡及调控氧化应激，主要体现在降低血清CK、LDH、肌钙蛋白(cTn-I)的水平。毛慧子等[23]对冠心舒通胶囊开展了研究，同时设立模型组，结果发现冠心舒通胶囊组较模型组相比，细胞凋亡明显减少，p53、Caspase-9表达降低，研究证实冠心舒通胶囊可以拮抗MIRI过程中的细胞凋亡。另有研究得出冠心舒通胶囊不仅可以降低细胞凋亡指数，还能够调控互为对立的细胞凋亡基因Bax、Bcl-2的表达，说明冠心舒通胶囊预处理的心肌细胞表现出显著的抑制凋亡的功能[24]。

2.3 调控炎症反应

缺血再灌注损伤过程中的炎症反应是其重要的病理生理机制之一，是指通过激活炎性细胞因子(肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素1β(IL-1β)、IL-6、IL-8 等)，促进炎症细胞浸润以及血管内皮损伤从而导致缺血再灌注损伤[25]。

有文献报道，广枣总黄酮不仅具有抗氧化的作用，还能抑制炎症反应的发展[26]。另有研究学者发现，除广枣总黄酮外，其有机酸成分在MIRI过程中具有抑制炎症反应、抗氧化的药理作用[27-28]，从而对心肌细胞发挥保护作用。综上可见蒙药广枣具有抗氧化损伤、抑制细胞凋亡、减轻炎症反应的功效，其中广枣总黄酮、有机酸成分是广枣抗MIRI的有效物质基础。李平等[29]在研究中发现蒙药黄连-4汤能够明显改善MIRI的炎症状态，其作用机理在于有效降低血清中TNF-α、IL-6的含量。李超等[30]在研究中发现额尔敦-乌日勒预处理可抑制血清中炎性因子(TNF-α、IL-6、IL-1β)的分泌，提示此药能够调控炎症反应。

总揽各医家观点，分别从不同角度论证了蒙药单味药、蒙医经典复方均具有良好的保护MIRI过程中心肌损伤的作用。其中氧化应激损伤、炎症反应、细胞凋亡提示了MIRI存在的共性。因此，靶向这些途径有助于预防MIRI的发生，有助于心肌功能的恢复。

3 总结与展望

心肌缺血再灌注损伤是再灌注治疗后常见的并发症，其实质是缺血状态的延续和叠加[31]。MIRI已成为困扰临床医生的一大难题。虽然药物预处理防治MIRI的文献报道多样，各位医家根据其药物对防治MIRI的作用机理有不同的见解，但对本病发生机制的认识已日趋统一，认为氧化应激损伤、过度的炎症反应、细胞凋亡为本病的发病机制。蒙药在其漫长的发展过程中，形成了鲜明的地域特色和民族特色[32]。一方面蒙药资源物种数量不但丰富且单品种蕴藏量较大，且绝大多数蒙药材都来自于野生采集[33]。另一方面蒙药材以生用为主，但部分蒙药特定的炮制才能充分发挥药效，炮制的辅料(牛奶、羊乳、酸奶汁等)、方法(凉制、热制、奶制、烈制等)具有多样化[34-35]。另外，蒙古族人民在长期的实践中，形成了完善的蒙医药理论。近年来在MIRI的防治上蒙医药逐渐发挥出了显赫的优势，一方面研究者从蒙医角度将蒙医药理论与蒙药相结合探讨蒙药抗MIRI用药的规律性及作用机理；另一方面现代医疗技术的开展，为广大研究者提供了有利的媒介，运用发达的医疗技术证实和阐释了蒙医药防治MIRI的安全性及有效性。

但是，现阶段采用蒙药预处理MIRI的研究在深度、广度等方面有所欠缺，蒙药具有专用药材的特性，单味药及复方药配伍化学成分的复杂性在药理学、药代动力学、分子生物学的研究方面尚存在不足。其次，蒙医药由于受地域、文化、市场等方面的影响，使得蒙医药在质量标准、规范化等方面存在诸多问题。为了充分发挥蒙医药的民族特色，应加强蒙药本草文献的研究，再充分利用先进的实验手段开展基础实验研究。另外，应按照蒙医药学的理论，从生产实际出发，结合用药实践，制定科学全面、系统规范的蒙药质量标准。在今后的研究中应将基础实验研究和临床研究相结合，从而更充分地挖掘蒙医药的特色，转向更深层次地探索蒙医药的作用机理。