寿胎丸联合低分子肝素治疗复发性流产经验总结

袁爱倩，赵粉琴

(甘肃中医药大学，甘肃 兰州 730000)

复发性流产(recurrent spontaneous abortion,RSA)是指女性与同一性伴侣连续发生2次或2次以上的自然流产，发病率约为1%～3%[1]。RSA病因多种多样，仍有约50%的RSA患者病因不明，称为不明原因复发性流产(URSA)[2]。RSA的病因包括染色体异常、解剖异常、感染因素、内分泌代谢异常、生殖免疫异常及血栓前状态等[3]。近几年，基于循证医学的研究，在治疗抗磷脂综合征过程中使用阿司匹林和低分子肝素等可有效改善RSA的妊娠结局，但仍有约50%的患者病因不明[4]。

1 RSA与血栓前状态

近年来国内外研究发现，血栓前状态(PTS)与RAS密切相关[5]。PTS是指多种原因引起的凝血和抗凝血系统、纤溶和抗纤溶系统功能失调或障碍所致的血栓易形成的一种病理过程，妇女怀孕后随着孕激素水平的上升会导致孕妇体内血液呈现高凝状态，同时血栓前状态使孕妇在怀孕期间容易在子宫内膜血管中形成微小血栓，血液供应受阻，导致胚胎缺血缺氧，从而导致不良的妊娠结局。有研究表明[6]，D-二聚体升高提示血栓前状态可能，早期药物干预可影响复发性流产妊娠结局。另有研究表明[7]，部分URSA患者表现为D-二聚体升高及子宫动脉血流异常，因此，降低患者机体D-Dimer水平，有利于降低患者高凝状态，进而减少血栓形成。

目前尚缺乏规范的PTS诊断标准，临床上多采用阿司匹林、低分子肝素等药物进行治疗。阿司匹林抑制环氧酶，减少血栓素A2生成，抑制血小板聚集并防止血栓形成。低分子量肝素(LMWH)是通过化学分离普通肝素制备的一种短链制剂，与普通肝素相比较，其对因子Xa和XⅡa的抑制作用强于对Ⅱa因子，且对血小板的影响较小；再者因其分子量小而较少受血小板因子4的抑制从而发挥更强的抗凝作用；此外，低分子肝素还具备生物利用度高且半衰期长的特点。以上作用最终改善胎盘微循环并缓解胎儿缺氧状态。

2 RSA与免疫失衡

免疫细胞失衡诱发的母体免疫不耐受与 URSA的发生密切相关，其中Thl/Th2平衡和Thl7/Treg平衡是生理妊娠两个最重要的平衡体系[8-9]。调节性T细胞能够分泌IL-10和TGF-8，抑制Thl和Thl7介导的炎症反应。Thl/Th2和Thl7/Treg的比例失衡是URSA免疫异常的重要因素[10-11]。吴培莉报道[12]目前对于免疫性反复流产患者多用免疫细胞或免疫球蛋白输注治疗，均取得一定疗效。糖皮质激素可抑制子宫内膜NK细胞的数量和活性，同时抑制树突状细胞对T细胞免疫的激活作用，抑制Thl型免疫，促进Th2型免疫，并能增加Treg细胞的生成进而促进免疫耐受[13]。低剂量使用，也取得一定疗效。环孢素A(CsA)CsA可以上调绒毛滋养细胞CXC趋化因子受体4(CXCR4)和CXC趋化因子配体12(CX CL12)，促进胚胎滋养层细胞和母体蜕膜细胞建立，达到保胎的目的。

3 古代医学对RSA的认识

根据RAS相关病史及临床特点，本病当属中医学“滑胎”“数堕胎”等范畴，历代医家专门对本病有较详细的论述。《诸病源候论》记载：“若血气虚损者……所以致胎数堕”。巢元方首次提出“数堕胎”的病名，并提到数堕胎的基本病机是气血亏虚。《景岳全书·妇人规》云：“所以屡见小产堕胎者……而下次之堕，必如期复然”。认识到数堕胎有“应期而下”的特点。《诸病源候论》记载：“若其母有疾以动胎，治母则胎安；若其胎有不牢固……治胎则母瘥”。指出滑胎的病因主要包含母体因素和胎儿因素两个方面。若母体出现脾虚、肾虚、肝郁、气血虚弱等证均可导致其冲任不固，胎失所养。胎元之气基于母体胞宫，若父母先天之精不足，两精虽能相合，但因其先天禀赋不足，易致胚胎损伤不能成形，或虽能成形却易损，最终屡孕屡堕。宋代《女科百问》记载：“设若下血腹痛……致令胎堕……可预服杜仲丸(杜仲、续断)”。首次提出了“预培其损”理论在治疗滑胎中的意义，体现了中医学未病先防的治疗原则。张介宾亦在《景岳全书》中提到：“凡治堕胎者……而预培其损”，并创立了胎元饮、泰山磐石散等有效方剂并沿用至今。此外，清代医家王清任提出少腹逐瘀汤可以治疗血瘀所致的滑胎。罗元恺教授进行多次临床研究并推崇用“滋肾育胎丸”治疗肾气虚或脾肾虚弱之滑胎，韩百灵教授亦根据肾阴不足引起的滑胎创制“育阴灵”，均广泛应用于临床且疗效甚为满意。

“寿胎丸”源自清代医家张锡纯所著《医学衷中参西录》，是治疗妇女滑胎的经典处方。原方记载：菟丝子(四两，炒炖)，桑寄生(二两)，川续断(二两)，真阿胶(二两)。其中菟丝子补肾固精，既可补阳，又能滋阴，且温而不燥，补而不滞，为平补肾之阴阳之要药，“且男女生育皆赖肾脏作强，菟丝子大能补肾，肾旺自能荫胎也”。张锡纯云：“愚于千百昧中药中，得一最善治流产之药，乃菟丝子是也”。桑寄生补肝肾、强筋骨，起养血固冲安胎之功。《本草经疏》曰：“桑寄生……不寒不热……血盛则胎安”。续断补肝肾、强筋骨，止血安胎。阿胶滋阴润燥，补肾养血，兼能止血安胎。四药合用共奏滋阴补肾、养血安胎之功效，也体现了阴中求阳、阳中求阴的补肾法则，“阳得阴助而生化无穷”、“阴得阳升而泉源不竭”，故寿胎丸为补肾安胎的首选方剂。

4 临床验案

4.1 验案1

杨某，女，34岁，已婚。既往自然流产4次(孕6～7周自然流产，曾给予孕酮保胎治疗，均未见效)，曾做抗精子抗体、封闭抗体、抗核抗体等相关免疫检查、凝血功能检测及染色体检查均未见异常。此次停经30天，自测尿HCG(+)，于2018年9月20日来我院门诊就诊。LMP：2018年8月21日。查β-HCG：1241 mIU/mL，P：22.08 ng/mL，E2：189.5 pg/mL。甲功：TSH 6.5 uIU/mL,甲状腺球蛋白抗体(+)。患者紧张焦虑，害怕再次流产，希望给予中西医结合保胎治疗。自觉腰骶部酸困，身倦乏力，手心发热，咽痒咳嗽，饮食可，睡眠可。舌淡，苔薄黄，脉细滑。西医诊断：复发性流产；中医诊断：滑胎，辨证为脾肾亏虚，气血不足之证。以补肾健脾，益气养血为治则，给予寿胎丸加减。处方：黄芪30 g，槲寄生15 g，盐菟丝子15 g，续断24 g，阿胶10 g，玄参12 g，白芍15 g，麦冬15 g，牡丹皮12 g，麸炒白术15 g，太子参12 g，钩藤18 g(后下)，蜜紫菀12 g，蜜百合30 g。共7剂，水煎200 mL，2次/日，饭后半小时温服。黄体酮注射液20 mg 肌肉注射 2次/日，戊酸雌二醇2 mg 口服 3次/日，强的松5 mg 口服 1次/日，低分子肝素钠4 000万单位，肌肉注射 1次/日，叶酸片0.4 mg口服 1次/日，维生素E 100 mg口服 2次/日，优甲乐1片/次/日。嘱患者畅情志，避免过度紧张，规律作息，避免劳累。二诊(2018年9月27日)：咳嗽症状消失，口干，大便稀，舌淡红，苔淡白，脉细滑。复查β-HCG：12 227 IU/mL，P：30.45 ng/mL，E2：197.60 pg/mL。妇科彩超示：宫内早孕(妊娠囊为17 mm×12 mm，未见胚芽组织)。在原方基础上去玄参、蜜紫菀，加生地黄20 g，陈皮9 g。继服10剂，嘱患者少量多次服用。余治疗暂不做调整，嘱患者避免忧虑情绪，注意饮食营养摄入，保证胎儿发育正常。三诊(2018年10月8日)：精神尚可，手心发热，厌食油腻，大便稀，夜间睡眠差。舌红，苔淡白，脉沉。复查β-HCG：52 028 IU/mL，P：25.52 ng/mL，E2：310.50 pg/mL。妇科彩超示：宫内早孕(妊娠囊为28 mm×25 mm，胚芽长约7 mm，可见胎心管搏动)。在原方基础上去炒白术，加炒白扁豆 12 g，陈皮 12 g。继服10剂，余治疗不变。四诊(2018年10月18日)：诉腹部隐痛，心悸。舌淡红，苔白，脉细弦。查β-HCG：92045 IU/mL，P：30.84 ng/mL，E2：544.50 pg/mL；凝血功能正常。妇科彩超示：宫内早孕(妊娠囊大小33 mm×21 mm，胚芽长约18 mm)。提示胚胎发育良好，在原方基础上加盐补骨脂15 g，麸炒白术15 g，继服10剂。嘱其按时服药，不宜过度劳累。五诊(2018年11月1日)：精神稍差，夜间睡眠差。查妇科彩超示：宫内早孕(妊娠囊大小46 mm×27 mm，内见一基本成型胎儿，顶臀长31 mm，胎心搏动可见)。上方继服10剂。停强的松，其余用药继续。给予参芪五味子宁心安神，嘱其按时服药，放松心情，不宜过度劳累。此后于当地医院定期产检，复查甲功及凝血，妊娠足月分娩。

4.2 验案2

杨某某，女，27岁，已婚，教师，因自然流产4次，停经43天，咽痒咳嗽3天，于2019年1月10日初诊。LMP：2018年11月28日，自测尿HCG(+)。自诉近3年自然流产4次，每次均于停经60多天出现阴道流血，于当地医院行保胎治疗后无效。流产后曾做相关免疫及染色体检查未见异常。今日于我院门诊查β-HCG：9991 mIU/mL，P：33.51 ng/mL，E2：123.1 pg/mL；甲功：TSH 5.1 uIU/mL,甲状腺球蛋白抗体(TG-Ab)(+)。妇科彩超示：宫内早孕(妊娠囊为14 mm×13 mm×13 mm，未见胚芽组织)。症见小腹坠胀隐痛，疲乏无力，咳嗽，面色萎黄，恶心、呕吐，食欲差，睡眠可。舌淡红，苔白，脉细。中医诊断：滑胎。西医诊断：复发性流产。辨证为脾肾亏虚证。以补肾健脾，益气养血为治则，予以寿胎丸加减。处方：黄芪30 g，槲寄生15 g，盐菟丝子15 g，续断15 g，阿胶10 g，白芍12 g，牡丹皮12 g，麸炒白术15 g，太子参12 g，钩藤18 g(后下)，紫苏叶9 g，竹茹10 g，炒谷芽15 g，陈皮12 g。共7剂，水煎200 mL，2次/日，饭后半小时温服。黄体酮注射液20 mg肌肉注射2次/日，戊酸雌二醇2 mg口服 3次/日，低分子肝素钠4 000万单位，肌肉注射1次/日，叶酸片0.4 mg口服1次/日，维生素E 100 mg口服2次/日，给予优甲乐1/2片/次/日。嘱患者少食多餐，避免过度紧张，规律作息。二诊(2019年1月17日)：孕50天，诉咳嗽症状消失，恶心症状缓解，心情烦闷，燥热不适。复查β-HCG：>10 000 mIU/mL，P：28.11 ng/mL，E2：150.9 pg/mL；妇科彩超示：宫内早孕(妊娠囊为16 mm×20 mm×21 mm，胚芽长6 mm，可见胎心管搏动)。在上方基础上去紫苏叶，加酒黄芩 18 g，苎麻根 15g。继服7剂。三诊(2019年1月24日)：孕57天，恶心症状消失，食欲差，复查β-HCG：39 910 mIU/mL，P：33.98 ng/mL，E2：197.1 pg/mL；妇科彩超示：宫内早孕(妊娠囊为27 mm×18 mm×24 mm，胚芽长17 mm，可见胎心管搏动)。前方加砂仁6 g继服7剂。四诊(2019年1月31日)：孕64天，患者自述无特殊不适，复查β-HCG：47404 mIU/mL，P：27.07 ng/mL，E2：235.1 pg/mL；妇科彩超示：宫内早孕(妊娠囊为46 mm×36 mm×20 mm，胚芽长33 mm，可见胎心管搏动)。复查凝血及甲功。五诊(2019年2月14日)：孕78天，诉无腹痛及阴道流血等症，食欲较前好转，查产科彩超(NT)提示胎儿发育良好。故停用低分子肝素及戊酸雌二醇片，停用中药，给予阿司匹林 50 mg/次,1次/日，嘱其定期产检。患者孕24周复诊，一般情况良好，胎儿发育正常。

5 病案分析

对于复发性流产，目前普遍认为60%以上是由于免疫系统紊乱所致，约 80%不明原因复发性流产与免疫因素关系密切[14]。临床常用免疫抑制剂、抗凝剂、静脉用免疫球蛋白等进行治疗[15]，最终防止血栓形成，避免再发流产。

中医学认为屡孕屡堕，损伤胎元，冲任虚损，再加上思虑过度,日久损伤肝脾，故给予白术、党参健脾益气，以后天养先天，气血得充，冲任调和方可摄胎；杜仲滋肝肾、强健骨，寿胎丸中加入以上三味，使得脾肾同调、气血同补，使安胎之效更为显著。桑寄生抑制血小板聚集，抗血栓形成，改善微循环。现代药理研究表明[16]菟丝子中黄酮类成分可以改善下丘脑-垂体-性腺轴的调节作用，通过增强垂体及卵巢对LRH及LH的反应性，进而改善女性生殖内分泌功能紊乱状态。阿胶有纠正贫血的功能，能改善微循环，可在一定程度上改善血液黏滞状态。杜仲可增强机体免疫功能，对细胞免疫具有双向调整作用，可使子宫自主收缩功能减弱，对子宫收缩有拮抗作用。上述案例所述滑胎主因脾肾两虚，气血不足致冲任不固，但临床表现不尽相同，根据患者具体症状在补益脾肾气血的同时适当加用滋阴清热、养血和血之品。中医学认为，肾为人体先天之本，脾为后天之本，其与人体正气的盛衰密切相关，补肾健脾法治疗有助于提高患者机体免疫力，从而达到标本兼治的目的。近代医家在古人论述滑胎的基础上，通过数十载的临床研究，明确肾虚是滑胎的根本原因。有研究表明补肾中药中有效成分对机体免疫功能有一定作用，且补肾安胎药中所含有的维E成分能够抑制子宫平滑肌的收缩，维持子宫内环境平衡，有利于子宫的生长发育。

本文收集习惯性流产患者甲状腺球蛋白抗体(TG-Ab)阳性，甲状腺球蛋白抗体(TG-Ab)阳性一方面导致甲状腺素合成不足，另一方面提示机体存在免疫功能不良，T细胞功能异常，导致蜕膜层微小血管血栓形成，导致胚胎局部血供不足，最终流产。徐婉妍等研究发现[17]习惯性流产与血液高凝状态密切相关。血液凝血功能及纤溶活性异常使血液处于高凝状态，进而子宫和胎盘组织发生纤维蛋白沉积，导致胎盘血流灌注不足使胎盘局部形成梗死灶，最终导致胚胎供氧不足而死亡[18]。

复发性流产的免疫因素可能占主导地位，虽然目前研究表明抗精子抗体、封闭抗体、抗核抗体等抗体阳性的免疫因素导致流产，但是其他免疫功能紊乱也会导致习惯性流产。国外学者研究发现[19]，临床上治疗习惯性流产不管病因是否明确，都可以联合使用低分子肝素与低剂量阿司匹林，其临床效果显著且安全性高。在中药汤剂的基础上适时应用低分子肝素改善微循环，戊酸雌二醇促进滋养细胞增生，促进胚胎发育，强的松免疫抑制，最终保胎成功。