颅痛宁颗粒治疗偏头痛的临床价值分析

李倜，郭树鹏*，张金阁，孙湜然，李光

(1.哈尔滨市中医医院，黑龙江 哈尔滨 150076；2.黑龙江省济仁药业有限公司， 黑龙江 哈尔滨 150025；3.哈尔滨市第三中学，黑龙江 哈尔滨 150078)

偏头痛(migraine)是一种神经血管性头痛，其特征为阵发性神经血管功能障碍，在于复发性一侧或双侧头痛。偏头痛属中医头痛范畴，首载于《内经》，称之为“脑风”，“风气循风府而上，则为脑风”。

国医大师卢芳老师经过数十年临床研究发现大剂量川芎、荜茇两味中药配伍治疗原发性三叉神经痛效果非常显著，进一步制备成颗粒剂，取名为颅痛宁颗粒，于2004获得国药准字，并由黑龙江省济仁药业有限公司投产。卢芳老师认为偏头痛和三叉神经痛属于两种不同的疾病，证候表现虽不同，但基本病机相同，共同病机为“风邪上犯头面部”，现代研究三叉神经血管学说也认为偏头痛与三叉神经系统的损害相关[1]。故采用同一方药颅痛宁颗粒来治疗偏头痛，异病同治，执简驭繁，应用于临床取得显著疗效。现将研究情况介绍如下。

1 临床资料和方法

1.1 一般资料

病例来自于2017年01月—2018年12月在哈尔滨市中医医院脑病科门诊就诊的偏头痛患者40例。

1.2 诊断标准

根据国际头痛协会(IHS)的《国际头痛疾患分类(第3版试用版)》(2013年)作为参考标准。其中分为无先兆性偏头痛和先兆性偏头痛，诊断标准分别为：

(1)无先兆偏头痛

A、偏头痛发作的时候满足以下B-D标准的发作大于等于5次。B、偏头痛发作的持续时间为4～72 h不等。C、偏头痛满足以下条件当中的2项：①一侧或者两侧、或者整个头部疼痛；②具有搏动的特点；③疼痛的程度为中度或者重度；④日常活动使偏头痛加重，头痛又会影响日常的生活。D、偏头痛发生的时候有以下1项：①呕吐、恶心；②畏声、畏光。

(2)先兆偏头痛

A、偏头痛发作中满足以下B和C，至少有2次。B、有先兆症状：包括言语和(或) 语言、运动、视觉、感觉等。C、满足以下条件当中的2项：①其中1种先兆症状呈进行性加重超过五 min，或者两种以上症状进展性出现；②发作的先兆症状持续5～60 min；③发作时有1个先兆症状是单侧；④出现先兆症状，继而在1 h以内出现偏头痛。D、排除引起偏头痛的其他疾病。

1.3 病例纳入标准

①符合偏头痛(先兆偏头痛或无先兆偏头痛)诊断标准的患者；②年龄在18～70岁之间； ③同意并能接受治疗观察者。

1.4 病例排除标准

①患者年龄在18岁以下和70岁以上的；②怀孕和哺乳的妇女；③患者不符合诊断标准；④有原发病，包括头外伤、颅内感染、脑血管瘤、食物药物中毒、三叉神经痛、全身其他系统性疾病等引起的头痛；⑤患有同时心、肝、肾、血液系统、肿瘤等严重疾病，有精神障碍的人。

1.5 治疗方案

纳入病例的患者给以颅痛宁颗粒(黑龙江省济仁药业有限公司生产，国药准字B20040012)，每次8 g，每日3次口服。服药时间为1个月，试验结束后随访。服药期间禁食用辛辣油腻食物，饮食宜清淡。

1.6 观察指标

偏头痛发作次数：观察1个月内发作的次数。注意：如果头痛在上次缓解后48 h内重新出现，应视为1次发作。

偏头痛发作持续时间：1个月内平均发作的持续时间，偏头痛发作的持续时间是偏头痛从开始到停止的时间。如果偏头痛患者在发作时入睡，在醒后消失，那么偏头痛发作的持续时间应该从发作开始到醒来时这一时间段来计算。

偏头痛发作天数：1个月内发作的累积天数。1天内只要发作偏头痛，时间的长短不论，也累计1天。

1.7 疗效判定标准

偏头痛疗效评定标准根据发作次数、发作持续时间、发作天数制定如下：治愈：治疗当中无偏头痛症状出现；显效：治疗当中偏头痛发作次数、发作持续时间、发作天数减少50%以上；有效：治疗当中偏头痛发作次数、发作持续时间、发作天数减少20%～50%；无效：治疗当中偏头痛发作次数、发作持续时间、发作天数减少20%以下。

1.8 统计学处理

2 研究结果

2.1 偏头痛治疗后疗效

使用颅痛宁颗粒治疗1个月后观察患者在疗效判定上，均有明显的改善，总有效率为92.5%(见表1)。

表1 偏头痛治疗后疗效(例)

2.2 偏头痛发作次数、发作持续时间、发作天数治疗前后比较

治疗后与治疗前相比，患者偏头痛发作次数显著减少，差异有统计学意义(P<0.05)；偏头痛发作持续时间显著减少，差异有统计学意义(P<0.05)；偏头痛发作天数显著减少，差异有统计学意义(P<0.05)(见表2)。

表2 治疗前后偏头痛发作次数、发作持续时间、发作天数

注：与治疗前比较，▲P<0.05

3 讨论

卢芳老师认为头痛多因六淫之邪上犯清空，痰瘀痹阻脑络所致。风为六淫之首，百病之长，风为阳邪，其性走上，巅顶之上，惟风可到，故以风邪为主，夹杂他邪，无论外感内伤之头痛，均可从风而论治。在治疗上，除辨证论治恰当选药之外，还很重视药物的用量，在汲取各家之长以后，独辟出一条自己的新路子，其处方特点是“药味少而精，药量大而惊”，主张处方药味不宜过多，因为中药有性味不同，升降浮沉归经之别，同时还有相畏、相杀、相反，如用药味多，互相牵制，降低药效。颅痛宁颗粒由川芎、荜茇二味中药组成，充分体现卢芳老师用药之特点。

川芎(Ligusticum chuanxiong)《本草纲目》记载“头痛必用川芎”，现代研究表明，川芎入脑成分包括：洋川芎内酯A、洋川芎内酯I和川芎嗪等。川芎提取物具有明显的抗偏头痛作用[2]，其中属洋川芎内酯I(Senkyunolide I，SEI)效果最优。洋川芎内酯类化合物是其主要活性成分[3]，SEI既能入血浆又能入脑脊液[4-5]。此外，SEI在水中的平衡溶解度较高水溶性好，相对分子质量较小，表观油水分配系数适中，经口服给药后易于肠吸收能迅速入血，并能快速透过血脑屏障入脑，在脑组织中发挥作用[6-8]。

川芎嗪(tetramethylpyrazine, TMP)是川芎提取物中生物碱的代表成分[9]。TMP具有扩张脑血管、抗血小板聚集、保护肝肾、保护神经及抗肿瘤等药理作用[10]。TMP是一种具钙通道阻滞剂活性的中药单体成分，其钙拮抗作用不仅对平滑肌有效，还对心脑血管系统及神经系统有作用，进而能够起到治疗偏头痛作用[11]。

荜茇(PiperlongumL．)查证现存《肘后备急方》《圣济总录》《普济方》等医籍记载只用“荜茇”一味药搐鼻治疗偏头痛，从鼻腔给药可以达到迅速止痛的目的。裴印权[12]研究发现荜茇流浸膏具有显著的中枢神经抑制有用，如抗惊厥、镇静、镇痛和加强硫喷妥钠的催眠效果的作用。Vedhanayaki等[13]评价不同剂量荜茇根粉对小鼠受化学刺激和大鼠受热刺激的止痛效果。布洛芬及高剂量组均可以使小鼠化学刺激的扭体指数降低一半；各剂量组都只能使大鼠热刺激的反应时间降低6%，而喷他佐辛则可以完全抑制小鼠对热刺激的反应。结果说明荜茇是一种具有微弱的阿片类麻醉性镇痛药，而不是非甾体抗炎药。现代研究表明，荜茇入脑成分包括：胡椒碱、荜茇酰胺和Δα，β-二氢荜茇明宁碱。近年来对荜茇治疗偏头痛的有效成分研究主要集中在胡椒碱和荜茇酰胺。

川芎、荜茇是治疗头痛的常用中药，二者配伍均可祛风行气活血祛瘀，为了确定二者配伍治疗偏头痛的最佳比例与剂型，我们对古代医家运用川芎-荜茇药对治疗头风病的经验进行了整理，结果如下：川芎散(《普济方》，散剂，3∶1，治疗头风)；川芎止痛汤(《新中医》，汤剂，2∶1，治疗偏头痛、三叉神经痛)；一粒金搐鼻散(《丹溪心法》，散剂，3∶2，治疗偏头痛)；香芎丸(《杨氏家藏方》，丸剂，40∶1，治疗风气上攻，头目昏痛，身体倦怠)。可以看出，古人在治疗头风病时川芎、荜茇二药比例以接近2∶1的情况最多；在给药剂型上以散剂为多，达到50%。故确定“川芎-荜茇”药对配伍的最佳比例与给药剂型为散剂(2∶1)。而颅痛宁颗粒中川芎、荜茇二药比例恰为2∶1。

《名医别录》谓川芎能“除脑中冷动，面上游风去来，目泪出，多涕唾，忽忽如醉。”卢芳老师认为这一描述酷似偏头痛发作时的临床表现，故颅痛宁颗粒方中重用川芎，川芎辛温芳香，入少阳经，性善走散，走而不守，可上行头目，下达血海，外彻皮毛，旁通四肢，虽入血分，又能行气，有“血中气药”之称，为祛风止痛之佳品，故以川芎为君药；荜茇辛热温散，善温中散寒、行气止痛，治疗寒邪外凝、火郁于内的头痛、牙痛，李时珍认为“荜茇为头痛、鼻渊、牙痛要药，取其辛热能入阳明经散浮热也”。 方中作为臣药取其辛散止痛之效。血之雍者，必赖辛为之散，二药配对，辛香走散，川芎偏活血，荜茇偏行气，二者一气一血，并力上行，相须为用，以此配伍，共奏疏风散寒，活血止痛之功。

4 展望

偏头痛是一种常见类型的头痛，中医辨证施治具有明显优势。现取“异病同治”之法使用颅痛宁颗粒治疗偏头痛，扩展药物的适应症范围，前期研究证实颅痛宁颗粒治疗偏头痛效果显著，体现中医药干预治疗方面的优势。今后我们将扩大样本量进一步验证颅痛宁颗粒治疗偏头痛的疗效，对颅痛宁颗粒进行成分和靶点分析，收集偏头痛的相关靶点，运用网络药理学的方法，得到二者交集靶点的相关通路，预测颅痛宁颗粒通过哪些化学成分作用于哪些信号通路，为进一步阐释颅痛宁颗粒治疗偏头痛的药理机制提供了理论依据，同时探讨“川芎-荜茇”药对的药效物质基础和配伍机制。